Сверхэкспрессия гена CDK8 связана с развитием многих видов рака, включая колоректальный рак, меланому и рак груди, где он регулирует пути, которые управляют ростом и выживанием раковых клеток. Хотя в настоящее время разрабатывается ряд препаратов, направленных на блокирование активности CDK8, еще не ясно, насколько они эффективны при лечении различных видов рака. Гэлбрейт и Эспиноза работали, чтобы лучше понять роль CDK8 в биологии рака, надеясь помочь внедрению методов лечения на основе CDK8 в качестве лечения рака.
Их последнее исследование, которое частично финансировалось онкологической лигой Колорадо и Фондом лейкемии Мэри Миллер и Чарли Фонфара-Лароза в фонде синдрома Дауна, демонстрирует, что CDK8 играет решающую роль в том, чтобы раковые клетки могли использовать глюкозу в качестве источника энергии.Открытие происходит на фоне тканевых условий, в которых растут опухоли — поскольку раковые клетки быстро размножаются, их рост часто опережает их кровоснабжение, что приводит к истощению кислорода (то есть гипоксии) и других питательных веществ, таких как глюкоза. В 2013 году группа опубликовала статью, показывающую, что CDK8 важен для активации многих генов, включенных в условиях гипоксии. Во время адаптации к этим условиям раковые клетки должны изменить свой метаболизм, чтобы потреблять больше глюкозы за счет процесса, называемого гликолизом.
Фактически, у многих раковых клеток наблюдается постоянное усиление гликолиза, поддерживаемое даже в условиях обильного кислорода, явление, известное как эффект Варбурга, который был описан еще в 1924 году. Следовательно, рост многих видов рака в значительной степени зависит от метаболизма глюкозы. и выживание. Это верно в том смысле, что врачи используют изотопы глюкозы и ПЭТ-сканирование, чтобы точно определить точное местоположение опухоли и ее метастазов в организме человека — там, где используется аномально высокий уровень глюкозы, есть вероятность, что есть раковая опухоль.Когда Гэлбрейт использовал сложный химический генетический подход, чтобы специально отключить активность CDK8 в клетках колоректального рака, он увидел, что клетки не могут активировать гены гликолиза и потребляют гораздо меньше глюкозы.
Он подтвердил это в экспериментах, показывающих, что блокирование активности CDK8 приводит к более низкому уровню использования глюкозы.«Из-за этой роли CDK8 в гликолизе я пришел к выводу, что клетки с нарушенной активностью CDK8 должны быть более восприимчивыми к лекарствам, блокирующим гликолиз», — говорит Гэлбрейт. Конечно, лечение раковых клеток лекарствами, которые блокируют как CDK8, так и гликолиз, замедляет их рост более эффективно, чем любой из подходов по отдельности.«Это очень захватывающие открытия.
Эффект Варбурга и, как следствие, зависимость от глюкозы — отличительный признак раковых тканей, то, что отличает раковые клетки от большинства нормальных тканей. Следовательно, сочетание лекарств, блокирующих активность CDK8, с препаратами, блокирующими гликолиз, может дать возможность специфического воздействия на них. раковые клетки без вредного воздействия на нормальные клетки », — говорит Эспиноза, старший автор статьи.
Команда недавно получила грант от Денверского отделения организации «Игроки в гольф против рака» на продвижение своих выводов посредством доклинических исследований на мышах, что является необходимым шагом для проверки клинической ценности этой новой стратегии, нацеленной на CDK8 и метаболизм глюкозы.