С 1980-х годов ученые знали, что мутации в человеческом гене под названием RAS способны направлять клетки на путь развития рака. Сегодня команда из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) публикует эксперименты, демонстрирующие, как клетки могут реагировать на активированный ген RAS, переходя в состояние покоя, называемое старением.Профессор CSHL Николас Тонкс и Бенуа Бойвин, ныне доцент Монреальского университета, вместе возглавляли команду, которая отслеживала этот процесс с мельчайшими подробностями.
Они начали с подтверждения того, что активация мутантного онкогенного H-RAS, одного из вариантов онкогена человека RAS, стимулирует клетки к выработке перекиси водорода (H2O2), формы активных форм кислорода или ROS. «Большинство людей, когда они думают об АФК, думают о том огромном ущербе, который они могут нанести при высоких концентрациях», — говорит Тонкс. «Но это исследование демонстрирует, как контролируемое производство АФК в клетках может сыграть полезную роль».Команда показала, как производство ROS в ответ на онкогенный H-RAS позволяет клеткам точно настраивать сигнальные пути, приводя их к переходу в состояние старения. Ключевой частью этого процесса является воздействие ROS на белок, называемый PTP1B.
Тонкс обнаружила PTP1B около 25 лет назад. Это фермент — один из семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP), которых у человека 105, — который выполняет важную биохимическую задачу по удалению фосфатных групп из аминокислот, называемых тирозинами, в других белках. Добавление и удаление фосфатов является одним из основных способов передачи сигналов между белками.
В клетках с онкогенным H-RAS ROS продуцируются в небольших количествах, достаточных для того, чтобы сделать PTP1B неактивным. Команда обнаружила, что из-за того, что фермент, удаляющий фосфат, не может выполнять свою обычную работу, ключевой белок, называемый AGO2, остается фосфорилированным, в результате чего он больше не может делать то, что обычно делает, а именно задействовать механизм интерференции РНК клетки.
В нормальных клетках механизм РНКи репрессирует ген, называемый p21. Но в этом конкретном состоянии — когда H-RAS онкогенно активирован, PTP1B инактивирован ROS и RNAi отключен — белки p21 начинают неестественно накапливаться, как выяснила команда.«Это ключевой шаг — накопление белков p21 эффективно останавливает клеточный цикл и позволяет клетке войти в состояние старения», — объясняет Мин Янг, докторант лаборатории Тонкс.
Она и Астрид Хаас, доктор философии, научный сотрудник лаборатории профессора CSHL Грега Хэннона, являются первыми двумя авторами, соответственно, статьи группы, опубликованной в Molecular Cell.«Это подтверждение гипотезы, выдвинутой нами пять лет назад», — говорит Тонкс. «Мы знали, что онкогенный РАС индуцирует производство АФК.
Мы предположили, что это приведет к регуляции PTP, и на примере PTP1B это именно то, что команда обнаружила в этой работе — показывая также, как инактивация этого PTP является частью сложного сигнального каскада, который может привести к индукции старения ».АФК связаны с патогенезом нескольких заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, диабет и сердечную недостаточность. «Показывая, что инактивация PTP1B путем окисления препятствует тому, чтобы AGO2 выполнял свою работу, мы устанавливаем четкую связь между ROS и подавлением генов, которая также может наблюдаться при других патологиях», — говорит Бойвин. Следовательно, роль PTP1B в поддержании активности аппарата RNAi может иметь важные разветвления.
Начального старения недостаточно, чтобы полностью остановить онкогенез. Онкогенные мутации обычно размножаются по мере развития рака, способствуя их выживанию и распространению.
Но текущая работа действительно показывает потенциальную важность знания генетического фона больного раком, поскольку существуют временные окна — хотя они могут быть узкими — в которых естественные процессы вызывают паузы в росте.