«Мы обнаружили первые известные токсины животных и, безусловно, самые мощные соединения, нацеленные на рецепторы ГАМК (А)», — говорит Фрэнк Босманс, доктор философии, доцент кафедры физиологии и нейробиологии в Школе Университета Джона Хопкинса. Медицина. «Как только они связываются с рецепторами, они не отпускают их».
Биохимические исследования выявили идентичность активного ингредиента яда: на самом деле это двойные белки, названные микруротоксинами (MmTX) в честь их змеиного источника, коралловой змеи-затворника Micrurus mipartitus. Большинство токсинов в змеином яде нацелены на специализированные никотиновые рецепторы ацетилхолина на поверхности нервных клеток, которые заставляют мышцы сокращаться, парализуя жертв змей.
Но когда исследователи протестировали MmTX на выращенных в лаборатории клетках, насыщенных никотиновыми рецепторами ацетилхолина, ничего не произошло. Это вызывало недоумение, потому что было известно, что у мышей MmTX вызывает повторяющийся паттерн расслабления и судорог, аналогичный тому, что наблюдается при эпилепсии.
Пометив белок радиоактивной меткой, команда из Марсельского университета Экс смогла выяснить, на какой белок он действует. К удивлению ученых, MmTX связывается с рецепторами ГАМК (A) — порами нервных клеток в головном и спинном мозге. Работа рецепторов ГАМК (А) заключается в том, чтобы реагировать на молекулу ГАМК, открываясь, позволяя отрицательно заряженным ионам хлорида проникать в только что сработавшую нервную клетку.
Это сбрасывает равновесие клетки, чтобы она могла подавать другой сигнал, когда это необходимо.Дальнейшие испытания показали, что MmTX связывается с рецепторами ГАМК (A) сильнее, чем любое другое известное соединение — например, в 100 раз сильнее, чем соединение PTX растительного происхождения.
MmTX также связывается с уникальным сайтом рецепторного белка GABA (A). Связывание в этом месте изменяет форму рецептора, делая его слишком чувствительным к молекулам ГАМК.
Когда GABA связывается, поры рецептора открываются навсегда, и нервная клетка никогда не может перезагрузиться, вызывая пропуски зажигания, вызывая конвульсии у животного и потенциально вызывая смерть.«Лекарства от тревожности, такие как диазепам и альпразолам, также связываются с рецепторами ГАМК (А), но они вызывают расслабление, а не судороги, потому что они связываются гораздо слабее», — говорит Босманс. Его команда планирует использовать MmTX как инструмент, чтобы больше узнать о том, как работают рецепторы ГАМК (А). Поскольку ошибки в рецепторах могут вызвать эпилепсию, шизофрению и хроническую боль, команда надеется, что их будущая работа сможет пролить свет на эти и другие расстройства.
Среди других авторов отчета — Жан-Пьер Россо, Брижит Сирд и Пьер Бужи из Университета Экс Марсель во Франции; Юрген Шварц и Матиас Кнейссель из Университетского медицинского центра Гамбург-Эппендорф в Германии; Марсело Диас-Бустаманте из Университета Джонса Хопкинса; Мария Гутьеррекс из Университета Коста-Рики; и Олаф Понгс из Саарландского университета в Германии.Эта работа была поддержана Национальным центром научных исследований.