Сообщая в журнале Nature Microbiology, они также обнаружили, что цинк необходим для проявления разрушительного воздействия токсина на толстую кишку. Открытия помогают усилиям по разработке вакцин и других новых методов лечения для предотвращения потенциально фатальных последствий инфекции C. diff.
«Это фундаментальная наука. Я думаю, она дает основу для понимания того, как, если у вас действительно есть инфекция, токсины вызывают болезнь», — сказал старший автор Д. Борден Лейси, доктор философии, доцент кафедры патологии, микробиологии. и иммунология и биохимия.Подобно сибирской язве, дифтерии и ботулизму, инфекция C. diff является токсин-опосредованным заболеванием. Бактерия на самом деле производит два похожих токсина, токсин A и токсин B. Но, в отличие от других инфекций, пока нет вакцины или другого лечения, которое могло бы эффективно блокировать токсины C. diff.
Между тем, C. diff стала серьезной угрозой общественному здоровью. В 2011 году бактерия вызвала почти полмиллиона инфекций в Соединенных Штатах, и примерно 29 000 человек умерли от кишечных осложнений, включая форму колита, в течение месяца после постановки диагноза.В 2012 и 2013 годах Лейси и ее коллеги сообщили о механизме, с помощью которого токсин B убивает клетки. Ранее в этом году они сообщили об идентификации клеточного рецептора, связывающего токсин.
После связывания со своими рецепторами токсины покрываются эндосомой или крошечным пузырьком. Через поры, которые он просверливает в клеточной мембране, каждый токсин затем отправляет в клетку части себя с двумя ферментативными действиями.
Ферменты изменяют активность клеточных белков, в конечном итоге убивая клетку.В текущем исследовании исследователи под руководством научного сотрудника Лейси Стейси Резерфорд создали кристаллическую структуру токсина C. diff. А. Бенджамин Спиллер, доктор философии, доцент фармакологии и патологии, микробиологии и иммунологии, также внес свой вклад. к кристаллографии.В Аргоннской национальной лаборатории недалеко от Чикаго исследователи отразили от кристалла сильно сфокусированное рентгеновское излучение определенной длины волны.
Затем полученная дифракционная картина была преобразована с помощью вычислительных методов в модель токсина.Они обнаружили, что одна небольшая часть токсина является «высококонсервативной», что означает, что ее последовательность аминокислот идентична такой же последовательности у других видов Clostridium.
Это «предполагает, что антитела, специфичные для этой консервативной области, могут обеспечивать защиту от множественных токсин-опосредованных инфекций клостридий, и указывает на обобщаемую стратегию создания безопасных вакцинных антигенов для этого класса токсинов», — заключили они.Кроме того, Николь Чамблер, аспирантка лаборатории Лейси, которая сейчас работает докторантом в Гарвардской медицинской школе, обнаружила, что цинк связан с токсином и необходим для его активности.
Небольшие молекулы, нацеленные на цинк-связывающий фермент, могут блокировать действие токсина.По словам Лейси, еще многое предстоит открыть, но каждое исследование приближает циферблат к лучшему лечению и профилактике инфекций C. diff.