Этот метод, опубликованный 9 марта 2015 года в журнале Nature в качестве расширенной онлайн-статьи, представляет собой улучшенный и более простой метод «активации мета-CH», то есть прикрепления желаемой группы атомов к особенно труднодоступной позиции на углеродный скелет органической молекулы.«Этот метод можно использовать для синтеза небольших количеств, например, для открытия потенциальных новых лекарственных соединений, а также для массового производства», — сказал Джин-Куан Ю, профессор химии Франк и Берта Хапп в TSRI.Лаборатория Ю специализируется на поиске более эффективных способов создания органических молекул и за последний год опубликовала пять таких инноваций в журнале «Природа и наука».
Особенно следует приветствовать лучший метод активации мета-C-H, учитывая традиционную сложность этого умения.Проблемы для строителей молекулАктивация C-H означает разрыв связи между углеродом и атомом водорода — атомы водорода по умолчанию являются присоединениями к углероду в простых молекулах углеводорода — и замену водорода чем-то другим. Обычно это что-то еще представляет собой более реактивный кластер атомов, называемый функциональной группой, который помогает придать полученной молекуле желаемые свойства.
Химики, которые создают молекулы с помощью активации C-H, часто используют существующую функциональную группу на углеводороде, чтобы облегчить разрыв соседней связи C-H и присоединение второй функциональной группы.
То, где именно произойдет эта новая активация C-H, в стандартной гексагональной углеводородной структуре, во многом зависит от свойств существующей группы. Но в целом легче достичь активации C-H на следующем атоме углерода в углеводородном кольце, в так называемом орто-положении или в месте на один атом углерода дальше, в мета-положении.Разрыв связи CH и присоединение новой функциональной группы в этом мета-положении, дальше от существующего заместителя, имеет тенденцию быть более сложным — в некоторых случаях это может быть выполнено с небольшим количеством конкретных субстратов, в других случаях это эффективно выходит из строя. досягаемости.В 2012 году в журнале Nature Ю и его команда сообщили о разработке набора гибких U-образных вспомогательных молекул, которые могут выгибаться наружу от существующей функциональной группы и переводить атом палладия, разрушающий СН-связь, в мета-положение, позволяя функциональной группе перемещаться. прикрепить туда.
Это изобретение было быстро принято химиками-фармацевтами. Но для нового исследования Ю и его лаборатория искали более рациональный метод активации мета-C-H, который не требовал бы предварительной установки этого U-образного шаблона.
Новые возможности для лекарств, пластмасс и промышленных химикатовНовый метод, изобретенный командой, отчасти был вдохновлен реакцией Кателлани, названной в честь итальянского химика Марты Кателлани.
В этой реакции используется палладий, разрушающий C-H-связь, и уникальное реактивное соединение, называемое норборненом, для селективного присоединения функциональной группы в орто-положении к арилиодиду. Команда Ю, в том числе первый автор Сяо-Чен Ван, доктор наук, нашла способ вместо этого модифицировать метод Кателлани для присоединения функциональных групп в мета-положении к существующей функциональной группе.
В новом методе атом палладия направляется в орто-положение уже присоединенной функциональной группой обычного типа. Добавляется норборнен, который приводит к переворачиванию атома палладия из орто-положения в мета-положение, что позволяет новой функциональной группе присоединиться в этой точке.Реакция также включает недавно разработанную вспомогательную молекулу, пиридиновый лиганд, который способствует активности норборнена, а также возможному присоединению новой функциональной группы.
«Ключом к успеху этой реакции является наш специально созданный пиридиновый лиганд, который прекрасно управляет многими элементарными стадиями каталитического цикла, избегая образования нежелательных побочных продуктов», — сказал Ю. «Этот проект разрабатывался семь лет, и мы счастливы, наконец, найти решение».Одним из преимуществ является то, что ту же установку можно использовать для присоединения функциональной группы в орто-положении, если норборнен не добавлен. Другая особенность заключается в том, что пиридин и норборнен только временно взаимодействуют с соединением и не требуют дополнительных действий для удаления в конце реакции. Кроме того, эти реагенты могут быть полностью переработаны после реакции.
Как показала команда в своем исследовании, новый метод и его вариации могут быть применены к классам соединений, которые часто используются для производства лекарств, пластмасс и других промышленных химикатов, что позволяет вносить модификации, которые раньше было намного сложнее реализовать, включая двойное добавление функциональные группы как в мета-положении, так и в орто-положении.«Разжижающий кровь Плавикс и препарат Концерта от СДВГ — это всего лишь два примера распространенных соединений, которые можно легко разнообразить таким образом», — сказал Ю.
Финансирование было предоставлено Национальным институтом общих медицинских наук, входящим в состав Национальных институтов здравоохранения (1R01 GM102265).