В статье, опубликованной в Nature Ecology Evolution, ученые из Института Пастера в Париже и Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне в сотрудничестве с командами Института тропической медицины Антверпена (ITM) и Университета Монпелье продемонстрировали, что адаптация лейшмании является результатом частых и обратимые хромосомные амплификации. Такие вариации, называемые анеуплоидиями, похожи на те, которые встречаются при многих типах рака.Эти результаты представляют собой важный шаг на пути к лучшему пониманию инфекции человека Leishmania, имеющей отношение к лекарственной устойчивости паразитов, патогенности и тропизму тканей. Это новое понимание геномной нестабильности Leishmania должно проложить путь к идентификации механизмов лекарственной устойчивости паразитов в клинически значимых условиях и помочь обнаружить биомаркеры с диагностической и прогностической ценностью.
Лейшманиоз входит в пятерку самых серьезных паразитарных заболеваний во всем мире, риску заражения подвержены около 350 миллионов человек. Заболевание вызывает широкий спектр клинических проявлений, начиная от обезображивания кожи и заканчивая фатальными висцеральными формами, которые возникают в результате заражения различными видами паразитов Leishmania.
Эти одноклеточные паразиты приспосабливаются к замечательному кругу хозяев. Они растут как внеклеточные паразиты внутри флеботомных песчаных мух, которые передают Leishmania различным позвоночным, таким как грызуны, собаки и люди, где они растут внутри иммунных клеток, особенно макрофагов, вызывая серьезные патологии, которые могут привести к смерти.Лейшманиоз — одно из самых запущенных заболеваний, поэтому привлекает к нему ограниченное внимание. Вакцины для человека не существует, и доступно лишь несколько методов лечения, каждое из которых имеет одно или несколько важных ограничений в отношении введения, токсичности или стоимости.
Хуже того, отличительной чертой биологии лейшмании является ее способность адаптироваться к разнообразным непредсказуемым колебаниям внутри своего человеческого хозяина, особенно к фармакологическим вмешательствам, с важными последствиями для исхода заболевания, что продемонстрировано появлением клинических изолятов, устойчивых к лекарствам.Чтобы определить генетические механизмы, которые управляют геномной адаптацией Leishmania, ученые из Института Пастера в Париже и Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне в сотрудничестве с командами Института тропической медицины Антверпена (ITM) и Университета Монпелье провели разработала новые методы сравнительной геномики, основанные на секвенировании нового поколения и in-silico анализах. Их работа, опубликованная в журнале Nature Ecology and Evolution, впервые показывает существование у Leishmania связи между изменениями числа копий хромосом и выбором новых аллелей, важных для выживания паразитов.
Самым удивительным аспектом этой работы является наблюдение, что Leishmania удается сочетать отбор аллелей с поддержанием высокого генетического разнообразия. Обычно эти два процесса должны быть взаимоисключающими, и можно ожидать, что паразит при сильном отборе быстро потеряет свое генетическое разнообразие. Однако у Leishmania очень частые хромосомные дупликации позволяют сочетать и то, и другое. Действительно, паразит сохраняет свое разнообразие, позволяя одновременно выбирать одну и ту же комбинацию аллелей у генетически разных людей.
Джеральд Спат, директор отдела молекулярной паразитологии и передачи сигналов в Институте Пастера в Париже, который руководил экспериментальной частью этого исследования, комментирует: «Базовые, прикладные и клинические исследования лейшмании почти исключительно проводятся с использованием паразитов из длительного культивирования. . Наше исследование показывает, что геном паразита очень быстро развивается в лабораторных условиях. Это необходимо учитывать при изучении биологии паразита и поиске новых биомаркеров, лекарств или вакцин-кандидатов. В будущем исследования Leishmania должны проводиться более интегративно с учетом сложных генетических взаимодействий между паразитом, позвоночным хозяином и насекомым-переносчиком и в клинически значимых условиях, например с использованием паразитов из краткосрочной культуры или с применением прямого тканевого секвенирования ».
Седрик Нотредейм, старший научный сотрудник Центра геномной регуляции в Барселоне, руководивший частью этого исследования, посвященной сравнительной геномике, объясняет: «Идея о том, что амплификация генов — это путь к адаптации, существует уже давно, но наша работа показывает, что в случае лейшмании, эволюция расширила этот механизм до такой степени, что он стал неотъемлемой частью жизненного цикла паразита. Растущее количество работ показывает, что аналогичные сложные вариации анеуплоидии играют роль в некоторых формах рака, и мы думаем, что быстрое накопление геномики NGS данные в сочетании с новыми техниками in-silico, подобными разработанным в нашем исследовании, вскоре приведут к лучшему пониманию взаимосвязи между анеуплоидией и выбором аллелей ».
Профессор Жан-Клод Дюжарден из ITM отмечает: «Нам потребовалось более пяти лет, чтобы собрать беспрецедентный набор данных о секвенировании клинических изолятов на индийском субконтиненте и опубликовать первый анализ в прошлом году. Важной особенностью современной науки является то, что все данные секвенирования должны быть обнародованы, что позволяет проводить новые совместные работы и исследования, подобные нашему. Это также позволило создать новый альянс между ITM, Institut Pasteur и CRG в борьбе с инфекционными заболеваниями ».Результаты этого оригинального исследования имеют непосредственное отношение к другим заболеваниям человека, зависящим от нестабильности генома, таким как грибковая инфекция или рак, и открывают новые возможности для открытия антилейшманиозных препаратов с использованием ориентированных на хозяина стратегий, направленных на метаболическую зависимость паразита от хозяина. клетки, тем самым предотвращая адаптивную эволюцию паразитов, устойчивых к лекарствам.
Основываясь на результатах, опубликованных в этой статье, и с целью изучения биологии и эпидемиологии Leishmania в клинически более значимом контексте, доктор Джеральд Спат учредил международный консорциум LeiSHield, который координирует согласованные усилия между группами партнеров Международная сеть Института Пастера и за ее пределами, которая изначально финансировалась за счет начального фонда Международного направления Института Пастера, а теперь финансируется за счет гранта в 1,7 миллиона евро от программы ЕС H2020.