Это открытие, которое также определяет биомаркер, который можно использовать для более глубокого понимания состояния устойчивости к ингибиторам протеасом, сообщается в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) в статье, озаглавленной «Подавление протеасомы 19S». субъединицы обозначают появление измененного состояния клеток при различных раковых заболеваниях.Протеасомы — это большие белковые комплексы, которые опосредуют деградацию белка и играют решающую роль в поддержании белкового равновесия в клетке. Когда клетки становятся злокачественными, огромные нагрузки оказываются на клеточном механизме, ответственном за поддержание белкового равновесия, и этот механизм является мишенью противораковых препаратов, называемых ингибиторами протеасом.
Хотя ингибиторы протеасом очень эффективны в избирательном уничтожении раковых опухолевых клеток, выращенных в чашке (in vitro), их успех в клинической практике в значительной степени подорван из-за развития резистентности, механизмы которой плохо изучены.«Однако недавно мы обнаружили противоречивый механизм, с помощью которого клетки могут приобретать устойчивость к ингибиторам протеасом in vitro», — объясняет Петр Цветков, ведущий автор статьи PNAS и научный сотрудник Института Уайтхеда. «Теперь в этом отчете мы показываем, что этот механизм работает при многих раковых заболеваниях человека.
Более того, мы определили, что этот механизм является симптомом широко измененного состояния клетки, с уникальной сигнатурой гена и недавно обнаруженными уязвимостями, которые могут быть нацеленным на существующие препараты ". Примечательно, что этот механизм был явно связан с плохим исходом у пациентов с миеломой рака крови, у которых ингибиторы протеасом являются основой лечения.Анализируя данные по тысячам раковых линий и опухолей, исследователи обнаружили, что те, которые демонстрируют устойчивость к препаратам-ингибиторам протеасом, были отмечены подавленной экспрессией одной или нескольких субъединиц протеасомы клетки (которые являются подмножествами более крупной протеасомы). Подавление экспрессии даже одной из многих субъединиц, составляющих кэп, нарушит сборку всего кэпа, что приведет к состоянию устойчивости к ингибиторам протеасом. «Этот факт подтверждает, насколько сложными могут быть механизмы устойчивости к химиотерапии», — говорит Люк Уайтселл, старший автор статьи PNAS и старший научный сотрудник Института Уайтхеда.
Тем не менее, этот новый отчет раскрывает стратегию преодоления такого сопротивления, которая может иметь широкую пользу. Исследователи обнаружили, что помимо придания устойчивости к ингибиторам протеасом подавленная экспрессия протеасомных субъединиц отражает широкое ремоделирование сигнатуры гена клетки. Кроме того, это также может служить биомаркером для стратификации пациентов для лечения. «Эта подпись знаменует наследственно измененное и терапевтически релевантное состояние при различных раковых заболеваниях — состояние, которое может выявить уязвимость к определенным лекарствам, которые уже используются в клинике», — отмечает Цветков. «Рак может достичь этой устойчивости с помощью нескольких механизмов, генетических или эпигенетических.
Но эти результаты указывают нам на новые стратегии и новые соединения, которые могут быть разработаны в качестве методов лечения, которые будут более эффективными для множества типов рака, поскольку они менее подвержены возникновению. сопротивления ".Эта работа была поддержана стипендией EMBO ALTF 739-2011 и программой постдокторских стипендий фонда Чарльза А. Кинга.