«Толщина артериальной стенки уменьшается с трех или четырех слоев гладкомышечных клеток до одного или двух слоев», — сказал Чжоу, автор исследования, представленного на обложке журнала Американской кардиологической ассоциации, Circulation Research.Исследователи также обнаружили, что YAP, по-видимому, управляет клетками гладких мышц сосудов, контролируя экспрессию гена остановки клеточного цикла, Gpr132. Во время роста YAP подавляет этот супрессор, а затем, когда стенки кровеносных сосудов имеют правильный размер, экспрессия YAP снижается, а экспрессия Gpr132 увеличивается.
«Баланс сдвигается», — сказал Чжоу. Когда ученые удалили YAP у мышей, экспрессия Gpr132 увеличилась, а пролиферация клеток снизилась.
Напротив, подавление экспрессии Gpr132 увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.Исследование требовало удаления YAP как из клеток гладкой мускулатуры сосудов, так и из клеток сердца — технология не обеспечивает более избирательного удаления — поэтому мыши также родились со значительными пороками сердца, что подтверждает ключевую роль белка в формировании сердца. Было показано, что отсутствие YAP вызывает, например, дефекты межжелудочковой перегородки, распространенный врожденный порок сердца, при котором постоянное отверстие между правым и левым желудочком может привести к сердечной недостаточности.
Мыши в этом исследовании умерли вскоре после рождения от серьезных сердечных и сосудистых дефектов. Чжоу подозревает, что менее серьезные изменения YAP могут также вызывать аневризмы, слабые места в сосудистой системе, которые часто остаются незамеченными до разрыва, с доброкачественными или летальными результатами в зависимости от их размера и местоположения. Он и его коллеги работают над методом выборочного манипулирования уровнями YAP в гладкомышечных клетках, чтобы в дальнейшем выполнять свою роль в аневризмах и, в идеале, найти способ их легко идентифицировать и лечить.
«Если вы полностью нарушите функцию YAP, вы не выживете», — сказал Чжоу. «Но у вас также может возникнуть дозозависимый дефект, поэтому ваши артериальные стенки станут тоньше, и вы сможете выжить в развитии, но, возможно, будете предрасположены к аневризмам во взрослом возрасте».Исследователи также показали, что YAP играет роль в повторном сужении или рестенозе сонной артерии после лечения во избежание инсульта.
Они обнаружили, что физическая травма, возникшая в результате введения катетера для очистки артерии и последующего введения стента, чтобы сохранить артерию открытой, привела к YAP-опосредованному образованию новой бляшки всего за две недели у крыс, что, вероятно, соответствует нескольким годам у людей. .«Это обоюдоострый меч. Вы удаляете зубной налет, но каким-то образом создаете новый стресс для ткани, и гладкомышечные клетки реагируют, снова создавая зубной налет», — сказал Чжоу.
Покрытие стентов лекарствами, такими как рапамицин, иммунодепрессивный препарат, назначаемый пациентам с трансплантацией почки, по-видимому, уменьшает или, по крайней мере, отсрочивает рестеноз.Чжоу работает с доктором Элвином В. Терри-младшим, председателем отдела фармакологии и токсикологии MCG, над разработкой препарата против YAP, который мог бы обеспечить еще один уровень защиты.
Он также работает с сосудистым хирургом MCG Гаутамом Агарвалом, чтобы посмотреть на бляшку сонной артерии, удаленную у пациентов, чтобы увидеть, играет ли YAP, наряду с известными виновниками, такими как диета с высоким содержанием жиров и высоким содержанием холестерина, в ее первоначальном формировании. Роль YAP в рестенозе побудила Чжоу изучить его роль в формировании нормальной стенки кровеносных сосудов.
Чжоу отметил, что YAP, вероятно, играет аналогичную роль в формировании кровеносных сосудов по всему телу, и он подозревает, что он также играет роль в эндотелиальных клетках, которые составляют самый внутренний слой кровеносных сосудов. Также известно, что YAP помогает определить размер органа; Фактически, когда он чрезмерно экспрессируется, например, в печени всего за неделю, орган может вырасти в пять раз по сравнению с обычным размером.
Из-за разных ролей YAP. лекарства для борьбы с ним потребуют локализованной доставки, что является еще одной причиной, по которой Чжоу нравится идея покрытия стентов. Первоначально YAP был идентифицирован у плодовой мухи.