«Приятно думать, что это открытие имеет невероятный клинический потенциал для лечения некоторых видов рака, устойчивых к лекарствам. На основании этих результатов мы уже переходим к доклинической разработке», — сказала Бет А. Маккормик, доктор философии, заместитель председателя и профессор микробиологии физиологические системы в Медицинской школе Университета Массачусетса и ведущий автор исследования в Nature Communications.Ученые более 150 лет наблюдали, что различные типы бактерий могут уменьшить раковые опухоли. Совсем недавно исследователи предложили использовать бактерии, такие как сальмонелла, для косвенной стимуляции иммунных реакций, которые могут бороться с раковыми клетками.
Также было обнаружено, что некоторые бактерии могут избирательно расти в опухолях, что предполагает дополнительный терапевтический потенциал. Несмотря на эти наблюдения, механизмы, контролирующие эти различные эффекты, остаются неуловимыми. И попытки использовать сальмонеллу или другие бактерии в терапевтических целях оказались безуспешными по причинам, связанным с иммунными реакциями и опасениями по поводу потенциальной инфекции.Эксперт по инфекционным заболеваниям доктор Маккормик исследовал биологические инструменты, которые сальмонелла использует для преодоления врожденных защитных сил клеток, чтобы заразить их.
В частности, она изучала влияние, которое SipA (инвазионный белок А сальмонелл) оказывает на определенные транспортные белки, обнаруженные в клетках кишечника человека. Полагая, что SipA может активировать один из этих белков, чтобы вызвать воспалительную реакцию, она провела серию экспериментов, используя общий транспортный белок P-gp в качестве контроля. Не ожидая найти ничего необычного, вместо этого она сделала поразительное открытие, что бактериальный продукт почти полностью уничтожил белок-переносчик P-gp.
Находящийся на поверхности клетки, P-gp обычно отвечает за удаление отходов, выкачивание инородных тел, мусора и токсинов из клетки. По этой причине Маккормик считает, что бактерия сальмонеллы хочет отключить белок P-gp, чтобы ей было легче инфицировать клетки. В случаях рецидива рака переизбыток P-gp в опухолевых клетках может привести к развитию лекарственной устойчивости.
В этих клетках P-gp работает, выкачивая химиотерапевтические и противораковые препараты из клеток, прежде чем они смогут накапливаться и убивать их.Маккормик знал, насколько важен P-gp для устойчивости к лекарствам при раке. Это новое свидетельство предполагает, что один только SipA может нейтрализовать белок P-gp, ответственный за рак с множественной лекарственной устойчивостью.
Несмотря на потенциал SipA для лечения рака, белок все же нужно было доставлять в опухоль in vivo.
Маккормик привлек к сотрудничеству доктора философии Ганг Хана, доцента биохимии и молекулярной фармакологии в UMMS и эксперта в области наномедицины, чтобы разработать имитатор наночастиц сальмонеллы, несущий SipA. «Вне бактерий белок SipA был слишком нестабильным, чтобы просто вводить его потенциальному пациенту», — сказал Хан, ведущий автор исследования. «Вместо того, чтобы использовать целые бактерии, мы разработали каркас из наночастиц, чтобы имитировать бактерии, а также стабилизировать и доставлять белок. Мы называем эту частицу« наножаком »».Выбрав золото из-за его инертной природы и уникального трехмерного каркаса, Хан разработал наночастицу, достаточно маленькую, чтобы проникнуть в опухоль, но достаточно большую, чтобы не поглощаться большинством биологических тканей. «Опухоли отличаются от нормальных тканей», — сказал Регино Меркадо-Лубо, доктор медицинских наук, научный сотрудник лаборатории Маккормика в UMMS и первый автор исследования. «Они имеют тенденцию быть протекающими. Таким образом, была надежда, что наш наножук сможет проникать в опухоли, не накапливаясь в других тканях».
Исследователи применили SipA-nanobug вместе с широко используемым химиотерапевтическим препаратом доксорубицином в мышиной модели с раком толстой кишки и гуманизированной мышиной модели с раком груди. «Результаты были ошеломляющими, — сказал Меркадо-Любо. «Через 30 дней опухоли почти невозможно было обнаружить. Это было замечательно. В некоторых случаях опухоли стали не более чем тонкими срезами ткани».
Что не менее важно, по мнению Меркадо-Любо, не было накопления наночастиц золота в тканях легких, сердца или мозга.Следующим шагом Маккормика, Хана и его коллег является перевод исследования в доклиническую стадию. Это поможет определить уровни безопасности, токсичности и дозировки для передачи наножучка в испытания на пациентах.
«В течение почти двух десятилетий ученые стремились обратить вспять лекарственную устойчивость раковых клеток, проверяя тысячи небольших молекул в поисках чего-то, что могло бы ингибировать P-gp», — сказал МакКормик. «Эти попытки не нашли воплощения в клинике. С SipA мы имеем преимущество перед природой и 2 миллиона лет совместной эволюции, что предполагает, что он может эффективно удалять P-gp из клеток, не вызывая иммунного ответа».
«Имитатор бактериальных наночастиц, который мы разработали, имеет потенциал для стабилизации терапевтических белков и может использоваться в сочетании с широким спектром используемых в клинической практике химиотерапевтических препаратов для преодоления множественной лекарственной устойчивости в различных опухолях». — добавил Хан.