Йошиаки Адзума, доктор философии, адъюнкт-профессор молекулярных биологических наук в Университете Канзаса и член Программы исследований биологии рака в Центре рака Канзасского университета, анализирует роль фермента под названием топоизомераза II (Topo II) и то, как это может повлиять на стабильность геномов. Геномная нестабильность или большое количество мутаций в геноме клетки — основная причина рака.Ранее было известно, что Topo II изменяет только то, как две нити в ДНК переплетаются (сегрегация хромосом); однако доктор Азума обнаружил дополнительные функции, которые могут привести к лучшему пониманию того, как рождаются раковые мутации.
«Topo II — одна из хорошо известных мишеней для онкологических больных», — сказал д-р Адзума. «Он также играет особую роль в сегрегации хромосом при митозе, что не совсем понятно на молекулярном уровне».Его лаборатория сотрудничает с доктором философии Дунканом Кларком из Университета Миннесоты, который создал генетические модели, которые показывают, что конкретная мутация Topo II создает уникальный дефект в митозе или при делении клетки. Доктор Азума использует генетические модели, чтобы исследовать, как SUMO (тип белка, который присоединяется и отделяется от других белков в клетках для изменения их функции) взаимодействует с этой мутацией в Topo II. В свою очередь, это изменение Topo II может повлиять на регуляцию киназы Aurora B, которая необходима для успешной сегрегации хромосом и нормального деления клеток.
Topo II является важным белком, необходимым для нормального деления клеток, но было обнаружено, что он чрезмерно экспрессируется при многих типах рака, включая определенные типы рака печени, груди, мозга и кожи. SUMO модифицирует Topo II «во время митоза и опосредует специфическое белок / белковое взаимодействие», — сказал доктор Азума.Связь между SUMO-модифицированной Topo II и киназой Aurora B важна, потому что высокие уровни киназы Aurora B вызывают неравное разделение хромосом во время деления клеток.
Это создает клетки с атипичным количеством хромосом, которые могут вызвать рак.Доктор Азума создает мутантную форму Topo II, которую не может изменить SUMO.
Он сравнит, как эта версия Topo II взаимодействует с хромосомами во время митоза, в отличие от Topo II, которая модифицируется с помощью SUMO и вызывает мутации.«Неправильная сегрегация хромосом приводит к потере или приобретению всей хромосомы после деления клетки, что приводит к хромосомной нестабильности, что является признаком рака», — пояснил д-р Азума. «Это предполагает, что дефектная сегрегация хромосом может привести к потере генов-супрессоров опухолей и увеличению онкогенов после деления клеток».Он будет использовать дрожжевые и человеческие клетки, чтобы проанализировать, как сегрегация хромосом становится дефектной, посмотрев, сколько времени требуется клеткам для деления. Как только он поймет больше о том, как эта мутантная версия Topo II влияет на митоз, он увидит, как нацеленные на Topo II лекарства работают против этой версии.
В настоящее время существует два эффективных препарата, которые являются ингибиторами Topo II — этопозид и доксорубицин. Однако разрушительный побочный эффект заключается в том, что они могут иногда вызывать лейкемию как вторичный рак, потому что они не позволяют клеткам восстанавливать ДНК.«Интересно, что эти препараты также увеличивают модификацию SUMO Topo II в митозе, предполагая, что модификация SUMO, влияющая на функцию Topo II, может открыть дверь к пониманию того, почему лекарственные средства, нацеленные на Topo II, вызывают лейкемию, а также потенциальные комбинированные терапии для более эффективного использования. этих препаратов ".