В выпуске Cell от 7 ноября исследователи указывают на два клеточных фермента — фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы 2 типа? а также ? (PIP-киназы 2-го типа) — важны для роста рака, когда клетки теряют p53, мощный ген-супрессор опухолей, долгое время называемый «хранителем генома». Более половины всех видов рака теряют этот ген, позволяя этим видам рака расти по своему желанию.Исследователи обнаружили, что киназы PIP 2 типа не критичны для роста нормальных клеток, но становятся необходимыми для роста клеток, когда p53 теряется из-за мутаций или делеций.
В ходе исследований раковых клеток человека на животных и в лабораторных условиях ученые показали, что нацеливание на эти молекулы эффективно останавливает рост мутантного рака p53.Хотя исследования проводились на клетках рака груди человека, исследователи полагают, что ингибиторы киназы PIP 2 типа могут блокировать рост рака с мутированным или отсутствующим геном p53.«Тот факт, что можно удалить киназы PIP 2 типа в нормальных клетках человека или у мышей, практически не влияя на выживаемость клеток, предполагает, что ингибиторы этих ферментов должны иметь небольшую токсичность», — говорит д-р Кэнтли, старший автор исследования и директор отдела Онкологический центр Медицинского колледжа Вейл Корнелл и Пресвитерианская больница Нью-Йорка.Доктор Кэнтли уже возглавляет усилия по разработке лекарств, подавляющих эти киназы. «Хорошо разработанные ингибиторы киназы PIP 2 типа могут переломить ситуацию в борьбе с мутантным раком p53», — говорит он.
Важное звено
Доктор Кэнтли известен своим открытием онкогена PI 3-киназы и новаторской работой по выяснению того, как этот ген способствует развитию рака. PI 3-киназы (PI3K) связаны с широким спектром клеточных функций, включая рост и пролиферацию клеток, и большинство видов рака активируют PI3K одним или несколькими механизмами. Открытие доктора Кэнтли открыло многообещающие возможности для разработки индивидуализированных методов лечения рака.
Активность PI3K в некоторых случаях связана с киназами PIP 2 типа, поэтому в этом исследовании доктор Кэнтли стремился понять функцию этих ферментов. Поскольку исследователи знали, что некоторые виды рака груди чрезмерно экспрессируют эти молекулы, исследователи изучили их роль в HER2-положительных формах рака груди, которые обычно являются более агрессивными опухолями.Исследователи, в том числе из Гарвардской медицинской школы, Медицинского центра диаконис Бет Исраэль и других учреждений, обнаружили, что ферменты неактивны в клетках, которые имеют здоровый p53. Одна из важнейших функций p53 — «спасать» клетки, производящие избыточные активные формы кислорода (АФК), которые являются побочными продуктами слишком быстро растущих клеток.
Окислительный стресс, производимый АФК, может повредить клеточные структуры, поэтому р53 пытается снизить АФК в пораженных клетках. «Если, однако, уровни ROS превышают способность p53s спасти его, тогда p53 берет на себя вторую функцию, а именно убивает клетку», — говорит доктор Кэнтли.«Вот почему рак часто отключает p53.
Если p53 мутировал или исчез, то клетка продолжает расти с очень высокой скоростью», — говорит он. «А затем ROS начинает повреждать гены, делая рак еще более агрессивным».Киназы PIP типа 2 являются резервной системой спасения для p53. Но они уменьшают количество АФК только для того, чтобы клетки не умирали. (Слишком много ROS также убьет клетку.)
Это означает, что раковые клетки становятся «абсолютно зависимыми от этих киназ, чтобы иметь возможность расти», — говорит доктор Кэнтли.Использование «синтетической летальности»Но в этом сценарии есть большая и важная загвоздка, добавляет он.
Если киназы PIP 2-го типа ингибируются, а р53 деактивирован, раковая клетка по существу «засыпает», — говорит он. «Он просто перестает делиться и расти. Это называется синтетической летальностью: вы можете обойтись без того или иного гена, но если вы потеряете их оба, ничто не сможет расти».
Отключение этих ферментов, как это сделали исследователи в своих экспериментах, усыпляет раковые клетки, но не влияет на здоровые клетки. «Нормальной клетке вообще не нужны киназы PIP 2 типа, поэтому ингибиторы этих ферментов не должны быть токсичными для человека», — говорит доктор Кэнтли.Поскольку невозможно заменить белки p53 или ген в клетках, которые его потеряли (было предпринято много попыток), деактивация киназ PIP 2 типа — следующая лучшая вещь, добавляет он. «Это, вероятно, будет очень мощным шагом вперед в лечении многих видов рака».