«Наша концепция носит полностью общий характер», — сказала Памела Сильвер, доктор философии, автор-корреспондент исследования, которая является членом основного факультета Института Висс, профессорами биохимии и системной биологии Гарвардской медицинской школы Элиота Т. и Они Х. Адамс. (HMS) и основатель кафедры системной биологии HMS. «Мы можем снизить токсичность одобренных белковых препаратов, а также, возможно, сможем реабилитировать препараты слияния белков, которые до сих пор не прошли клинические испытания из-за неприемлемых побочных эффектов».Как и многие лекарства, протеиновые терапевтические средства могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Так было с эритропоэтином (ЭПО), естественным гормоном, секретируемым почками для увеличения производства красных кровяных телец, варианты которого, синтезированные в лаборатории, широко используются для лечения анемии, вызванной заболеванием почек или химиотерапией.Однако ЭПО не только активирует производство красных кровяных телец, но также может вызывать опасные осложнения, такие как свертывание крови и ускоренный рост кровеносных сосудов.
В результате пациенты, получавшие ЭПО, часто страдают от сердечных приступов, инсультов и ускоренного роста опухоли. Поэтому FDA выпустило строжайшее предупреждение — этикетку в виде черного ящика, информирующую о серьезных опасностях, связанных с препаратом, — для использования препаратов EPO. Чтобы бороться с этой проблемой, команда Wyss рационально разработала более эффективную, состоящую из нескольких частей молекулу лекарства.«По сравнению с доступными в настоящее время препаратами ЭПО наша молекула разработана для предотвращения связывания ЭПО и активации клеток, которые вызывают побочные эффекты, такие как свертывание крови или рост опухоли», — сказал Джеффри Уэй, доктор философии, старший научный сотрудник Института Висса и старший автор исследования. «Этот подход ЕРО, нацеленный на клетки, демонстрирует новую теоретическую основу для рациональной разработки препаратов, созданных на основе гибридных белков».
Во-первых, команда генетически мутировала белок ЭПО, уменьшив его способность связываться с клеточными рецепторами. Затем, используя цепочку аминокислот в качестве гибкого линкера, они прикрепили мутировавший ЭПО к специфическому фрагменту антитела.
Фрагмент антитела был выбран потому, что он уникальным образом связывается с клеточными мембранами предшественников эритроцитов, избегая при этом других типов клеток крови, которые контролируют свертывание и рост сосудов.Когда молекулы слитого белка были доставлены мышам, фрагменты антител направились к мембранам предшественников эритроцитов и связались с ними, буксируя молекулы ЭПО на другом конце их линкеров.
В такой непосредственной близости от поверхности клеток высокая концентрация связанного ЭПО колебалась вокруг, пока в конечном итоге не встала на место на рецепторах клетки. Таким образом удалось избежать побочных эффектов и увеличить выработку только красных кровяных телец.«Наша стратегия рационального проектирования уникальна по сравнению с текущими отраслевыми подходами», — сказал первый автор исследования Девин Беррилл, доктор философии, который является научным сотрудником Национальной исследовательской службы Национального института здравоохранения США (NRSA) в Институте Висс. . «Наша цель — использовать наш метод для улучшения прогнозируемого дизайна лекарств и минимизировать время между концепцией лекарства и коммерциализацией».«Принципы синтетической биологии повлияли на наши усилия», — сказал член факультета Wyss Core Джеймс Коллинз, доктор философии, соавтор исследования, профессор медицинской инженерии Термира.
Наук и профессор биологической инженерии на факультете биологической инженерии Массачусетского технологического института (MIT). «При разработке лекарств акцент обычно делается на усилении взаимодействия с лекарственной мишенью, но здесь мы обнаружили, что ослабление взаимодействия было полезным. Это показывает, как нам нужно применять альтернативные, нетрадиционные подходы, если мы хотим создавать сложные , мультикомпонентная терапия ».Специфический подход, ориентированный на клетки, может применяться довольно широко.
Команда Wyss представила не только новый дизайн своего «целевого EPO», но также «целевого интерферона альфа», противоракового препарата, который в противном случае может вызывать побочные эффекты, включая симптомы гриппа, колебания настроения и депрессию.«Это еще один отличный пример того, как использование синтетического подхода к инженерии« снизу вверх »и использование возможностей биологического дизайна — на этот раз в масштабе отдельных молекул, взаимодействующих на клеточных мембранах — может привести к прорывным технологиям в медицине, которые преодолевают ограничения, которые сдерживают более традиционные подходы ", — сказал директор-основатель Wyss Institute Дональд Ингбер, доктор медицины, доктор философии, который также является профессором биологии сосудов Гарвардской медицинской школы и программы биологии сосудов Бостонской детской больницы и профессором биологии сосудов Джуды Фолкман.
Биоинженерия в Гарвардской школе инженерии и прикладных наук Джона А. Полсона.