Эта реактивация происходит, когда «нормальная» клетка снова превращается в стволовую. Команда CSC первой определила самые ранние изменения в этом процессе. Понимание того, как именно это происходит, в конечном итоге может помочь исследователям управлять этим и производить стволовые клетки, специально предназначенные для использования в терапии.
Стволовые клетки, обнаруженные на раннем этапе развития, могут стать одним из многих типов клеток, из которых состоит наш организм.
Дифференциация на эти типы клеток включает в себя серию "решений" клетки до тех пор, пока она не будет играть только одну роль, например, быть клеткой кожи. Ученые заинтересованы в том, чтобы изменить эти «решения», чтобы вернуть специализированные клетки в их состояние стволовых. Цель состоит в том, чтобы создать пул стволовых клеток, который затем можно было бы направить на развитие в любой тип клеток и использовать для замены поврежденной или больной ткани.
Когда клетка принимает на себя определенную роль, в ее ДНК вносятся изменения, так что гены, которые больше не нужны для этой роли, могут быть выведены из использования.
Когда ученые обращают этот процесс вспять, используя технику под названием «перепрограммирование», эти изменения необходимо отменить, чтобы можно было снова включить гены. Команда CSC первой определила самые ранние события, которые происходят при повторном включении « устаревших » генов на Х-хромосоме. Результаты опубликованы в Nature Communications.
Нити ДНК в каждой клетке организованы в кластеры, которые представляют собой хромосомы.
Есть две особые хромосомы, называемые X и Y, которые несут информацию, определяющую пол. Каждая клетка имеет две такие особые хромосомы.
У самцов один крестик и один крестик Y, а у самок — два крестика. Женским клеткам нужен только один X, и использование обоих будет означать, что будет активен дополнительный набор генов. Чтобы избежать этого, одна хромосома случайным образом отключается в пользу другой. Исследователи CSC выяснили, как снова включить неактивную Х-хромосому.
Когда клетка «выбирает» Х-хромосому для выключения, она маркирует ее определенными молекулами. Некоторые из этих молекул связываются с ДНК, которая свернута в большую спираль, в то время как другие связываются с белками на спирали.
Эти отметки определяют, включены гены или нет. Они называются «эпигенетическими» метками и передаются «дочерям» каждой клетки по мере ее деления.
Чтобы перепрограммировать специализированную клетку обратно в стволовую, ученым необходимо удалить эпигенетические метки. Если некоторые из этих отметок останутся, стволовая клетка сохранит тенденцию принимать «решения», которые могут привести к тому, что она станет клеткой того же типа, что и раньше.
Это ограничивает его способность превращаться в клетки любого типа в организме и, таким образом, ограничивает его потенциальное использование в медицинских целях.
«Мы не знаем точно, как стереть предыдущие воспоминания, и это чрезвычайно важно, если мы хотим снова использовать эти клетки для терапии», — говорит Ирен Кантоне из группы развития лимфоцитов CSC, которая помогла провести исследование.
Команда CSC разработала методику, которая позволяла им наблюдать, что происходит с неактивной Х-хромосомой, когда она просыпается и готова к действию. Техника включает в себя слияние клетки женской кожи человека, содержащей неактивную Х-хромосому, со стволовыми клетками эмбриона мыши.
Слияние клеток перепрограммирует клетку кожи до состояния стволовых клеток. Это происходит потому, что стволовая клетка мыши, в отличие от клетки кожи человека, содержит все биологические факторы, необходимые для перепрограммирования специализированной клетки.
Эти факторы вторгаются в центр управления или ядро клетки человека и начинают корректировать эпигенетические метки, позволяя генам, которые были выведены из употребления, начать заново. Исследователи построили график этих эпигенетических изменений. «Теперь у меня есть лучшее представление о том, что необходимо для реактивации этих генов», — говорит Кантоне.
Решающий момент — это когда два ядра сливаются вместе.
Наблюдая за изменениями, происходящими до и после слияния ядер, ученые могут начать выяснять, какие клеточные механизмы играют роль в перепрограммировании клетки и реактивации спящей Х-хромосомы.
Кантоне и его коллеги показали, что две молекулы, называемые XIST (X-неактивный специфический транскрипт) и H3K27me3, играют ключевую роль в событиях, предшествующих слиянию ядер.
Нормальная роль этих молекул в клетке кожи — помочь заглушить неактивную Х-хромосому. Они покрывают ДНК, чтобы предотвратить доступ клеточного оборудования к определенным генам, и тем самым выключают их.
Исследователи показали, что когда клетка кожи начинает перепрограммироваться, эти маркеры теряются или удаляются от хромосомы до того, как гены снова включаются.
Не все гены молчащей Х-хромосомы пробуждаются во время этого процесса. "Мы обнаружили, что повторно активируются только некоторые гены, а многие молчат. Теперь нам нужно знать, в чем основа этой разницы. Почему одни чувствительны, а другие нет?"говорит Аманда Фишер, также из группы развития лимфоцитов CSC, и ведущий ученый в исследовании.
Если ученые смогут понять, как обратить вспять биологический процесс молчания генов, существующий внутри клеток, они могут однажды получить стволовые клетки, подходящие для замены поврежденной и больной ткани.
Результаты также имеют отношение к заболеваниям, связанным с Х-хромосомой, таким как мышечная дистрофия Дюшенна, красно-зеленая дальтонизм и синдром Ретта. «Если мы сможем понять, как реактивировать определенные гены на неактивной хромосоме и в определенных клетках, это может привести к улучшению лечения в будущем», — говорит Кантоне.