Исследователи обнаружили, что несколько представителей класса существующих противоглистных препаратов, известных как салициланилиды, эффективны против широкого набора C. difficile, включая эпидемические «гипервирулентные» штаммы, которые часто рецидивируют, несмотря на стандартное лечение антибиотиками. Препараты убивают даже нерастущий, продуцирующий токсины C. difficile, устойчивые к стандартной терапии антибиотиками.
«Эти салициланилидные соединения обладают всеми необходимыми свойствами, и они уже давно используются на животных, поэтому я думаю, что их можно быстро использовать против C. difficile у людей ", — сказал старший автор исследования Ким Д. Джанда, Эли Р. Каллавей младший.
Профессор химии, директор Института исследований и медицины Worm (WIRM) и член Института химической биологии Скаггса при TSRI.
В рамках исследования Янда и первый автор Майор Гойит, научный сотрудник лаборатории Джанда, создали новые салициланилиды с улучшенными анти-C. difficile свойства.
Теперь они планируют передать лицензию на одно из этих соединений фармацевтической компании для дальнейшей разработки нового препарата.
Основная угроза общественному здоровью
Исследование, опубликованное в Интернете перед печатью в Scientific Reports 16 сентября 2016 г., обозначено буквой C. difficile продолжает оставаться серьезной угрозой для здоровья населения. U.S. Центры по контролю и профилактике заболеваний оценивают, что в 2011 году — последнем году, за который они провели такой анализ — C. difficile вызвала более 450 000 инфекций в США.S. и почти 30 000 смертей.
C. difficile обычно возникают как побочный эффект длительной терапии антибиотиками широкого спектра действия, которые могут убить конкурирующие «хорошие» бактерии в кишечнике.
C. difficile может уже находиться в кишечнике или попасть туда после того, как пациент коснется загрязненной поверхности — например, в больнице — и проглотит микроб. Отсутствие других видов кишечных бактерий позволяет токсигенному C. difficile относительно бесконтрольно размножаться.
Существующие методы лечения C. difficile включают старые антибиотики метронидазол и ванкомицин, а также относительно новый фидаксомицин. Но даже после полного курса терапии фидаксомицином каждый седьмой пациент страдает рецидивирующей инфекцией, а частота рецидивов возрастает до одного из четырех для наиболее распространенного гипервирулентного штамма бактерии, известного как штамм BI / NAP1 / 027.
Заинтересованность Янды в поиске более эффективных препаратов против C. difficile был недавно спровоцирован его собственной сложной схваткой с ним. "Это определенно дало мне стимул", — сказал он.
Удивительная эффективность
Однако последующее открытие силы салициланилидов против смертоносных бактерий было в значительной степени случайным. «Мы начали изучать влияние других соединений на C. difficile и использовал салициланилид под названием клозантел в качестве контроля ", — сказал Янда. Клозантел (Флукивер) — ветеринарный препарат, обычно применяемый для дегельминтизации крупного рогатого скота, овец и коз.
Отметив удивительную эффективность клозантела, Гойит и Джанда начали тестировать его и три других салициланилида — рафоксанид, никлозамид и оксиклозанид — против различных штаммов C. difficile. «Мы обнаружили, что эти салициланилиды подавляли рост широкого ряда штаммов, включая штамм BI / NAP1 / 027, с аналогичной, а иногда и большей активностью in vitro, чем метронидазол и ванкомицин», — сказал Гойит.
Рафоксанид и оксиклозанид, как и клозантел, одобрены FDA только для использования в ветеринарии, но никлозамид также одобрен для лечения инфекций ленточных червей у людей.
В дальнейших экспериментах Гойит и Янда обнаружили, что два наиболее эффективных салициланилида, клозантел и рафоксанид, сохранили свою эффективность против нерастущих клеток «стационарной фазы» C. difficile. В отличие от этого, метронидазол и ванкомицин, которые обычно считаются ингибиторами роста, а не непосредственными убийцами C. difficile — мало влияет на клетки с неподвижной фазой.
Клетки стационарной фазы являются важными мишенями для C. difficile, потому что они являются основными продуцентами белковых токсинов, которые повреждают стенку кишечника и вызывают воспаление в C. difficile — а у гипервирулентных штаммов это часто бывает достаточно серьезно, чтобы убить пациента или потребовать хирургического удаления воспаленной толстой кишки. Клетки стационарной фазы также продуцируют выносливые, похожие на семена бактериальные «споры» C. difficile, которые могут выживать в течение длительного времени на поверхностях, таких как туалеты или умывальники, и являются причиной высокой скорости передачи микробов в больницах.
Желаемые свойства
Как C. difficile-убийцы, салициланилиды обладают еще одним желательным свойством: при пероральном приеме в форме таблеток они плохо всасываются в кровоток; таким образом, они остаются в кишечнике там, где они необходимы, что помогает максимизировать их эффективность и минимизировать побочные эффекты в других местах.
Изучение C. difficile, которые подвергались длительному воздействию салициланилида, Гойит и Янда не обнаружили доказательств того, что бактерии развили значительную устойчивость к препаратам.
Они также обнаружили с помощью экспериментов в лабораторной посуде, что салициланилиды оказали минимальное влияние на «хорошие» кишечные бактерии.
Как салициланилиды убивают C. difficile так эффективно?
Предыдущие исследования показали, что эти соединения могут изменять электрические свойства мембран бактериальных клеток, тем самым нарушая процессы, которые необходимы для выживания, даже в нерастущих клетках. Гойит и Джанда создали новые салициланилидные соединения со структурами, предназначенными для усиления этого мембранно-целевого эффекта, обнаружив, что новые соединения обладают значительно улучшенными свойствами по отношению к C. difficile, включая клетки стационарной фазы.
«Сейчас мы тестируем эти соединения на животных моделях C. difficile, — сказал Гойит.
Янда добавил, что ведутся переговоры о лицензировании салициланилидов фармацевтической компании для дальнейшей разработки в качестве C. difficile терапия.