Прионные заболевания включают болезнь Крейцфельда-Якоба и фатальную семейную бессонницу. В отличие от других трансмиссивных заболеваний возбудителем инфекции является не вирус или бактерия, а прионный белок неправильной формы. Ученые считают, что он самовоспроизводится, связываясь с нормальными прионными белками и заставляя их менять форму, чтобы стать аномальным и, следовательно, больным белком.
"Когда-то еретическое представление о том, что белки сами по себе могут действовать как самораспространяющийся инфекционный агент, теперь становится принятым как новая парадигма в биологии и медицине. Тем не менее, механизм, с помощью которого прионный белок меняет свою форму, остается в значительной степени неизвестным и весьма спорным, что мешает усилиям. по разработке лекарств от прионных заболеваний », — сказал Витольд Суревич, доктор философии, профессор физиологии и биофизики и старший автор исследования. «Продолжаются жаркие споры о том, какая часть прионного белка претерпевает изменения и какова трехмерная структура инфекционной формы белка».Исследователи создали вариант прионного белка, предназначенный для стабилизации нормальной формы одной конкретной части белка.
Они достигли этой цели, заменив только один из более чем 200 аминокислотных остатков, строительных блоков белка. В серии экспериментов исследователи обнаружили, что модифицированный прионный белок обладает высокой устойчивостью к изменению своей формы. Другими словами, этот подход может быть успешным в блокировании принудительного действия аномального прионного белка.
Затем команда создала трансгенных мышей, которые продуцировали этот «сверхстабильный» прионный белок человека, и заразила их прионами болезни Крейтцфельдта-Якоба. В конечном итоге у мышей действительно появились симптомы, но они не проявлялись более года — фактически, это заняло около 400 дней.
Напротив, у мышей без модифицированного прионного белка симптомы проявлялись в течение 260 дней.«Наше открытие, что специально созданная мутация в одной конкретной области прионного белка может предотвратить его изменение формы на конформацию, связанную с заболеванием, помогает разрешить продолжающиеся серьезные разногласия в этой области относительно механизма саморепликации инфекционных прионов», — сказал он.
Цинчжун Конг, доктор философии, доцент кафедры патологии и первый автор статьи.Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов лечения этих смертельных заболеваний, это открытие также имеет важное значение для разработки новых лекарств. Он предлагает новую фармакологическую стратегию, в которой ученые могут идентифицировать или сконструировать молекулу, которая связывается с прионным белком и стабилизирует его нормальную форму, тем самым предотвращая распространение болезни.Исследование является результатом совместных усилий лабораторий Суревича, Конга, Пьерлуиджи Гамбетти, доктора медицины, профессора патологии Медицинской школы Case Western Reserve, и Фрэнка Зонничсена, доктора философии, профессора Кильского университета в Германии.
Исследование было поддержано грантами Национального института неврологических расстройств и инсульта и Национального института старения, включая: NSO44158, NS038604, NS052319 и AG014359.