«Наше исследование дает критическое представление о важнейшем вопросе исследований в области ВИЧ: почему организм не может выработать эффективный иммунный ответ на ВИЧ, чтобы предотвратить передачу?» сказал Сумит Чанда, доктор философии, профессор и директор программы SBP по иммунитету и патогенезу и соавтор исследования. «Это исследование показывает, что за это отвечает белок-хозяин NLRX1 — он необходим для ВИЧ-инфекции и действует, подавляя врожденный иммунный ответ».Врожденный иммунный ответ работает путем производства каскада сигнальных химических веществ (интерферонов и цитокинов), которые запускают цитотоксические Т-клетки для уничтожения патогенов. Все больше данных свидетельствует о том, что формирование раннего мощного врожденного иммунного ответа имеет важное значение для борьбы с ВИЧ-инфекцией и может повысить эффективность вакцин.«Важно отметить, что мы смогли показать, что дефицит NLRX1 снижает репликацию ВИЧ, предполагая, что развитие малых молекул, модулирующих врожденный иммунный ответ, может подавлять передачу вируса и способствовать развитию иммунитета к инфекции», — сказал Чанда. «Мы ожидаем расширения наших исследований по выявлению ингибиторов NLRX1».
Как NLRX1 снижает врожденный иммунитет к ВИЧХотя ВИЧ представляет собой одноцепочечный РНК-вирус, после заражения иммунной клетки он быстро транскрибируется в ДНК, повышая уровень ДНК, обнаруживаемой в жидкой части клетки (цитозоле). Повышенная цитозольная ДНК запускает сенсор под названием STING (стимулятор генов интерферона), который включает врожденный иммунный ответ.«До сих пор механизм, с помощью которого NLRX1 способствовал распространению ВИЧ-инфекции, был не исследован.
Мы показали, что NLRX1 взаимодействует напрямую со STING, по существу блокируя его способность взаимодействовать с ферментом, называемым TANK-связывающей киназой 1 (TBK1)», — сказал Хайтао Гуо, Ph. .D., Старший научный сотрудник лаборатории Дженни Тинг, доктор философии, член комплексного онкологического центра Линебергера Университета Северной Каролины, профессор микробиологии и иммунологии Университета Северной Каролины имени Уильяма Р. Кенана-младшего. ведущий автор исследования. «Взаимодействие STING-TBK1 является критическим этапом для выработки интерферона в ответ на повышенное содержание цитозольной ДНК и запускает врожденный иммунный ответ».«Это исследование расширяет наше понимание роли белков-хозяев в вирусной репликации и врожденном иммунном ответе на ВИЧ-инфекцию, и может быть распространено на ДНК-вирусы, такие как HSV и коровья оспа», — добавил Гуо.Связь с раком«Наше открытие, что NLRX1 снижает иммунный ответ на ВИЧ, аналогично открытию контрольных точек иммунной системы хозяина, таких как PD-L1 и CTLA-1, которые контролируют иммунный ответ на рак», — сказал Тинг, соавтор исследования. .Иммунные контрольные точки — это иммунологические «тормоза», которые предотвращают чрезмерную активацию иммунной системы на здоровых клетках. Опухолевые клетки часто используют эти контрольные точки, чтобы избежать обнаружения иммунной системой.
Несколько одобренных FDA лекарств, нацеленных на контрольные точки, называемые ингибиторами контрольных точек, теперь доступны для лечения определенных видов рака.«Ингибиторы контрольных точек оказали огромное влияние на лечение рака, и биотехнологический / фармацевтический сектор вкладывает значительные средства в определение ингибиторов STING как следующего поколения иммуноонкологических терапевтических средств», — сказал Тинг. «Это исследование, показывающее, что NLRX1 является контрольной точкой STING, проливает больше света на эту тему и поможет продвинуть эти усилия».