В исследовании, опубликованном в журнале Cell Press Neuron, использовался трехсторонний подход, чтобы помочь подавить ранние события, которые происходят в мозге задолго до того, как проявятся симптомы болезни Альцгеймера. Ученые смогли предотвратить эти ранние события и последующее развитие патологии мозга на экспериментальных моделях животных в лаборатории.«Распространенные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, Альцгеймера и деменция, отчасти вызваны аномальным накоплением определенных белков в головном мозге», — сказал старший автор доктор Худа Зогби, профессор молекулярной генетики и генетики человека, а также педиатрии — неврологии и нейробиологии развития в Бейлор и США. директор Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов при детской больнице Техаса. «Некоторые белки становятся токсичными, когда они накапливаются; они делают мозг уязвимым для дегенерации. Тау — один из тех белков, которые участвуют в болезни Альцгеймера и деменции».
«Ученые в этой области в основном сосредоточились на заключительных стадиях болезни Альцгеймера», — сказал первый автор доктор Кристиан Лазанья-Ривз, научный сотрудник лаборатории Зогби. «Здесь мы попытались найти подсказки о том, что происходит на самых ранних стадиях болезни, до появления клинических необратимых симптомов, с намерением предотвратить или уменьшить те ранние события, которые приводят к разрушительным изменениям в мозге десятилетия спустя».Ученые рассудили, что, если они смогут найти способы предотвратить или уменьшить накопление тау в мозге, они откроют новые возможности для разработки лекарств для лечения этих заболеваний.Клетки контролируют количество своих белков с помощью других белков, называемых ферментами. Чтобы выяснить, какие ферменты влияют на накопление тау-белка, ученые систематически подавляли ферменты, называемые киназами.
«Мы ингибировали около 600 киназ один за другим и нашли один, названный Nuak1, ингибирование которого привело к снижению уровня тау-белка», — сказал Зогби, который также является исследователем в Медицинском институте Говарда Хьюза.Ученые проверили ферменты в двух разных системах: культивируемых клетках человека и лабораторной плодовой мушке.
Скрининг плодовой мухи позволил ученым оценить влияние ингибирования ферментов на функциональную нервную систему живого организма.«Скрининг сотен киназ на животной модели плодовой мухи был критически важен, потому что мы могли оценить дегенерацию, вызванную тау-белком в нервной системе мухи, и измерить нейронную дисфункцию.
Скрининг такого большого количества не может быть проведен с другими моделями животных, такими как мышь и культивируемые клетки. «не могут моделировать сложные функции нервной системы», — сказал соавтор исследования доктор Хуан Ботас, профессор молекулярной и человеческой генетики, а также молекулярной и клеточной биологии в Бейлоре.На срезе мозга мыши, несущей мутацию P301S, вызывающую деменцию, у человека тау-белка наблюдается накопление тау-нейрофибриллярных клубков (темно-коричневые, слева). Когда уровни Nuak1 уменьшаются на 50% (P301S / Nuak1 +/-; справа), накапливается меньше клубков тау.«Мы обнаружили один фермент, Nuak1, ингибирование которого постоянно приводило к более низким уровням тау-белка как в клетках человека, так и в плодовых мушках», — сказал Зогби. «Затем мы перенесли этот результат на модель болезни Альцгеймера на мышах и надеялись, что результаты подтвердятся, и они подтвердились.
Ингибирование Nuak1 улучшило поведение мышей и предотвратило дегенерацию мозга».«Подтверждение тремя независимыми системами — человеческими клетками, плодовой мушкой и мышью — что ингибирование Nuak1 приводит к снижению уровней тау-белка и предотвращает аномалии мозга, вызванные накоплением тау-белка, убедило нас, что Nuak1 является надежной потенциальной мишенью для лекарств. предотвращать такие заболевания, как болезнь Альцгеймера », — сказал Зогби. «Следующим шагом является разработка лекарств, которые будут ингибировать Nuak1 в надежде, что однажды они смогут снизить уровни тау с низкой токсичностью у людей, подверженных риску деменции из-за накопления тау».Подобные научные исследования, раскрывающие основные биологические механизмы заболевания, позволяют разработать новые стратегии предотвращения или лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или деменция.
В будущем, возможно, появится возможность лечить людей из группы риска болезни Альцгеймера, сохраняя низкий уровень тау-белка. Подумайте о том, как прием препаратов, снижающих уровень холестерина, помог контролировать накопление холестерина в кровеносных сосудах, что приводит к атеросклерозу и сердечным заболеваниям.«Когда люди начали принимать лекарства, снижающие уровень холестерина, они жили дольше и здоровее, чем умирали раньше от сердечных заболеваний», — сказал Зогби. «Никто не думал о болезни Альцгеймера в таком свете.
Тау при болезни Альцгеймера можно сравнить с холестерином при сердечных заболеваниях. Тау — это белок, который, когда он накапливается с возрастом, увеличивает уязвимость мозга к развитию болезни Альцгеймера. Так что, может быть, если мы можем найти лекарства, которые могут удерживать тау на уровнях, не токсичных для мозга, тогда мы сможем предотвратить или отсрочить развитие болезни Альцгеймера и других заболеваний, частично вызванных накоплением токсичного тау ».