Команда начала с изучения того, как TGF-beta выходит из-под контроля в первую очередь, по словам Цзихая Ли, доктора медицины, доктора философии, председателя отделения микробиологии и иммунологии онкологического центра MUSC Hollings и главного исследователя проекта. . «TGF-бета — это старая история. Новое в том, что существует стыковочный рецептор для TGF-бета, который увеличивает активность цитокина, и эта молекула называется GARP», — сказал Ли.TGF-бета — это цитокин или секретируемый белок, который контролирует клеточный цикл и используется регуляторными Т-клетками (Treg) в качестве сигнала, указывающего иммунным клеткам не атаковать нормальные клетки организма. Однако TGF-бета стал широко изученным цитокином рака.
Злокачественные опухоли высвобождают большое количество TGF-бета, что позволяет раковым клеткам быстро делиться и подталкивать Tregs для подавления иммунных клеток, которые борются с ними. Разработать терапию, блокирующую TGF-бета, было исключительно сложно, главным образом потому, что здоровые клетки не могли функционировать без него.Войдите в GARP.
GARP — единственный известный рецептор, который позволяет TGF-бета закрепляться на поверхности клеток. Таким образом, GARP помогает клеткам хранить TGF-бета. Важно отметить, что Ли знал, что GARP может связывать и активировать TGF-бета, а затем всплывать с поверхности клеток, которые его экспрессируют.
Может ли это быть способ, которым раковые клетки хранят и высвобождают TGF-бета? Лаборатория Ли решила это выяснить.В выпуске журнала Cancer Research от 15 декабря 2016 года Ли и его коллеги, в том числе первый автор и студентка Алессандра Метелли, сообщают, что уровни GARP были намного выше в биоптатах опухолей груди, легких и толстой кишки человека, чем в нормальных тканях.
С этим открытием было разумно предположить, что эти более высокие уровни GARP обеспечивают большую емкость для хранения TGF-бета, необходимую для ускоренного роста опухоли.Чтобы проверить, играет ли GARP прямую роль в развитии рака, команда MUSC затем удалила ген GARP у мышей с опухолями молочной железы и обнаружила, что без GARP опухоли рака молочной железы росли медленнее и были менее способны метастазировать в легкие.
Дальнейшие эксперименты показали усиление передачи сигналов TGF-бета, рост опухоли и метастазирование после того, как ген GARP был вставлен в опухолевые клетки молочной железы мыши, экспрессирующие высокие уровни GARP. У мышей с большим количеством GARP также было больше Treg-клеток, высвобождающих TGF-бета. Это означало, что GARP способствовал как внутреннему (метастазирование), так и внешнему (подавление иммунитета) эффектам рака груди.
По словам Ли, это были первые ключи к разгадке того, что GARP может быть диагностическим маркером рака.
Это также дало возможность разработать новые методы лечения.Команда MUSC иммунизировала мышей человеческим GARP, чтобы вырастить антитела, которые потенциально могут его блокировать.
Только одно антитело, 4D3, напрямую блокировало связывание человеческого TGF-бета с GARP, экспрессируемым на поверхности клеток. Хотя 4D3 не предотвращал рост первичных опухолей молочной железы у мышей, он подавлял распространение этих опухолей в их легкие. Однако 4D3 в сочетании с химиотерапией циклофосфамидом сдерживал как рост первичной опухоли, так и метастазирование.
Это означает, что комбинированная иммунотерапия с антителом GARP может повысить эффективность стандартной химиотерапии при раке груди.Ли признал, что блокирование GARP может также блокировать естественную способность Treg подавлять иммунную систему, что потенциально может привести к воспалительным аутоиммунным реакциям. «Клинически некоторые из проверенных иммунотерапевтов действительно вызывают некоторую степень аутоиммунитета», — сказал он. «Когда рак излечивается и пациенты прекращают иммунотерапию, полностью исчезают аутоиммунные проявления».По словам Ли, точный биомаркер GARP может дать возможность для более раннего обнаружения других агрессивных видов рака, учитывая, что уровни GARP повышаются до метастазирования.
В рамках своей работы группа также показала, что ожидаемая продолжительность жизни снижалась у пациентов с раком толстой кишки или легких, у которых биопсия тканей показала высокие уровни GARP. Проблема заключается в разработке антитела, достаточно точного, чтобы обнаружить его у людей, больных раком.За последнее десятилетие были достигнуты большие успехи в области иммунотерапии рака, но есть еще большие возможности для улучшения. Подавление GARP представляет собой новое дополнение к общепринятым методам иммунотерапии рака, которые также используют антитела для пробуждения иммунной системы для борьбы с раком.
«Это открытие принципиально важно для того, как TGF-бета использует GARP для развития рака и подавления иммунной системы, но оно также создает возможности как для диагностики, так и для лечения», — сказал Ли.С точки зрения Ли и его коллег из онкологического центра MUSC Hollings, они только что поцарапали клеточную поверхность.