CRE — это грамотрицательные бактерии, которые часто экспрессируют ген, кодирующий карбапенемазу — фермент, расщепляющий карбапенем и другие антибиотики, — и расположенный на «мобильных генетических элементах», называемых плазмидами, которые могут переходить от одной бактерии к другой. Двумя наиболее распространенными типами CRE являются устойчивые к карбапенемам виды клебсиелл и устойчивые к карбапенемам бактерии Escherichia coli.
У пациентов, инфицированных этими бактериями, есть несколько вариантов лечения антибиотиками.«Центры США по контролю и профилактике заболеваний недавно классифицировали эти устойчивые к карбапенемам организмы по степени их наивысшей, наиболее неотложной угрозы устойчивости к противомикробным препаратам», — сказал Джеймс Кирби, доктор медицинских наук, директор лаборатории клинической микробиологии BIDMC и доцент кафедры патологии Гарварда.
Медицинская школа. «К сожалению, для лечения CRE часто либо не остается никаких эффективных или только токсичных противомикробных препаратов. Более того, CRE особенно пугает, поскольку в настоящее время их распространенность растет в Соединенных Штатах и во всем мире».Хотя существует острая потребность в новых противомикробных средствах против CRE и других новых устойчивых к антибиотикам бактерий, количество разработанных и одобренных новых антибиотиков в последние десятилетия неуклонно сокращается. Чтобы определить новые или существующие лекарства, которые могут разрушить CRE с множественной лекарственной устойчивостью, Кирби и доктор наук Кеннет Смит, доктор философии исследовали около 10 000 соединений с известной активностью — так называемые известные биоактивные молекулы — включая большинство ранее одобренных FDA лекарств, ветеринарных препаратов и ингибиторов. различных клеточных процессов, которые в настоящее время не используются в качестве терапевтических средств.
Посредством процесса, называемого высокопроизводительным скринингом, исследователи пытались выяснить, может ли какое-либо из этих соединений либо непосредственно подавлять рост CRE, либо восстанавливать эффективность карбапенема против этих организмов.В результате этих скрининговых экспериментов было обнаружено, что 79 соединений ингибируют CRE. Из них три уже были одобрены для использования у людей и в ветеринарии: азидотимидин (также известный как AZT, средство от ВИЧ-инфекции), спектиномицин (средство от гонореи) и апрамицин (ветеринарный противомикробный препарат).
При тестировании против большого количества штаммов CRE, три соединения были широко активны против штаммов.«Эти противомикробные препараты в настоящее время имеют другое предполагаемое применение и в настоящее время не рассматриваются в качестве средств лечения CRE, однако наши результаты показывают, что они потенциально могут быть повторно использованы для лечения CRE», — сказал Смит. Апрамицин и спектиномицин представляют особый интерес, потому что они имеют минимальные побочные эффекты, что делает их потенциально идеальными новыми терапевтическими вариантами для лечения инфекции CRE.Смит добавил, что, хотя эти препараты могут использоваться сами по себе для лечения инфекции CRE, их также можно использовать в качестве отправных точек для дальнейшей разработки лекарств. «В частности, эти антибиотики можно структурно модифицировать, чтобы еще больше повысить их активность и предотвратить развитие устойчивости к ним», — пояснил он.
Следующим шагом в этом направлении исследований является изучение эффективности идентифицированных препаратов на животной модели инфекции CRE. «Мы также используем ту же высокопроизводительную технологию скрининга для исследования коллекции из более чем 200 000 совершенно новых соединений с еще не охарактеризованной биологической активностью в надежде определить новые классы соединений с сильной активностью против CRE и других патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, "Сказал Кирби.