Конъюгаты антитело-лекарство, как их называют, являются основой новых методов лечения на рынке, в которых используется способность антител распознавать мишени для доставки лекарственных препаратов к определенным типам клеток — например, для доставки токсичных химиотерапевтических препаратов к раковым клеткам. при сохранении большинства здоровых клеток. Новый метод позволяет разработчикам лекарств создавать более стабильные конъюгаты, чем это возможно с помощью существующих методов.«Более стабильная связь между молекулой лекарства и антителом означает лучшую терапию — токсичное лекарство с меньшей вероятностью выпадет из антитела до того, как оно будет доставлено к цели», — сказали Карлос Ф. Барбас III, Джанет и Кейт Келлог II. Кафедра ЦНИИ.
Барбас и два члена его лаборатории, научные сотрудники Нарихиро Тода и Шигехиро Асано, сообщают о находке в химическом журнале Angewandte Chemie, где их статья была недавно опубликована в Интернете перед печатью и отмечена как «горячая» публикация.Популярный подход с ограничениямиНовый метод получения более стабильных конъюгатов антитело-лекарственное средство появился, когда на рынок выходит первое поколение этих мощных терапевтических средств. Два таких конъюгата сейчас используются в клинической практике.
Брентуксимаб ведотин (Adcetris®), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2011 году, показал мощные эффекты в клинических испытаниях против лимфом, устойчивых к лечению. Он использует антитело для доставки убивающего клетки соединения монометилауристатина E в клетки, несущие рецептор CD30, основной маркер лимфомы.
Другой конъюгат, адотрастузумаб эмтанзин (Kadcyla®), одобренный только в этом году для лечения метастатического рака груди, доставляет токсичное соединение мертанзин к клеткам рака груди, которые экспрессируют рецептор HER2.Успех этих конъюгатов антитело-лекарство и широкий потенциал технологии сделали их популярными среди фармацевтических компаний, особенно тех, кто пытается разработать новые противораковые лекарства. «Текущие разработки полны конъюгатов антитело-лекарство», — говорит Барбас.Тем не менее, химический метод, который использовался для получения этих конъюгатов, имеет значительные ограничения.
Метод включает использование соединений, полученных из малеимида, которые можно легко добавить к небольшим молекулам лекарственного средства. Молекула малеимида действует как линкер или мостик, образуя прочные связи с аминокислотами цистеина, которые могут быть преобразованы в белок антитела. Таким образом, отдельный белок антитела может быть помечен одной или несколькими молекулами лекарственного средства, содержащими малеимид.
Основная проблема заключается в том, что эти связи малеимида и цистеина подвержены нескольким формам разложения в кровотоке. Когда происходит такое рассечение, отключенная молекула лекарства-«полезная нагрузка» — обычно высокотоксичное соединение — может нанести нежелательный побочный ущерб организму, как сбившаяся с пути «умная бомба». Эта нестабильность современных конъюгатов на основе малеимида, вероятно, объясняет, по крайней мере, некоторую их значительную токсичность.
Более стабильная связь будет означать меньшую токсичность и более высокую эффективность для конъюгатов антитело-лекарственное средство, и в течение последних нескольких лет исследовательские химические лаборатории по всему миру искали способ добиться этого.Улучшенные связи
Теперь Барбас и его коллеги, похоже, нашли его в виде новой реакции тиол-щелчок. В своей новой статье они описали способ создания улучшенных связей с использованием соединений на основе метилсульфонил-замещенных гетероциклов вместо малеимидов. «Оказывается, этот метод обеспечивает более стабильные связи с белком антитела, а также более специфические связи, поэтому лекарство прикрепляется к нужному месту на нужном белке», — сказал Барбас.
В соответствии с отчетом о новых связывающих соединениях в Angewandte Chemie, поставщик химикатов Sigma-Aldrich Corporation начнет продавать соединения, чтобы фармацевтические компании могли начать работать с ними для создания более стабильных конъюгатов антитело-лекарство. В соответствии с недавним соглашением (см.
Http://www.scripps.edu/news/press/2013/20130718sigma.html), Sigma-Aldrich продает новые химические реактивы из лабораторий Барбаса и нескольких других лабораторий TSRI, как только публикуются статьи с их описанием. .«Усовершенствованные технологии конъюгатов антитело-лекарственное средство являются приоритетной областью исследований в фармацевтической промышленности и именно той проблемой фундаментальных исследований, которую наше партнерство со Скриппсом будет продолжать решать», — сказала Аманда Хэлфорд, вице-президент по академическим исследованиям в Sigma-Aldrich. .Хотя связывание молекул лекарств с самонаводящимися антителами является наиболее известным терапевтическим применением нового метода, Барбас подчеркнул его широкую актуальность. «Это должно быть полезно для многих типов конъюгации белков», — сказал он. К ним относятся конъюгация белков с молекулами флуоресцентных маяков для лабораторных экспериментов, а также связывание лекарственных соединений с молекулами полиэтиленгликоля — «пегилирование» — для замедления их выведения из организма и, таким образом, сохранения их работы дольше.