Присутствие свободной ДНК в цитоплазме активирует две различные защитные меры. Первый — это противовирусный иммунный ответ, опосредованный индукцией синтеза и секреции иммуностимулирующих молекул-мессенджеров, называемых интерферонами.
Вторая — классическая воспалительная реакция, которая вызывает такие симптомы, как лихорадка и локализованный отек, позволяющий задействовать другие иммунные клетки в месте возникновения чрезвычайной ситуации. Белковый комплекс, известный как инфламмасома, играет важную роль в инициировании каскада воспаления, активируя белок интерлейкин 1, центральный медиатор воспаления. «Мы хотели узнать, как инфламмасома распознает чужеродную ДНК и вызывает воспаление в клетках человека», — говорит Хорнунг.
В предыдущих исследованиях он и его сотрудники показали, что в клетках мыши для активации инфламмасомы требуется определенный ДНК-связывающий рецептор.«Наше последнее исследование показывает, что в миелоидных клетках человека этот рецептор не играет роли в этом процессе, потому что функциональный модуль, который распознает чужеродную или неуместную ДНК, устроен по-другому», — объясняет Хорнунг. В отличие от мыши, инфламмасома миелоидных клеток человека активируется посредством так называемого механизма распознавания cGAS-STING, который также отвечает за запуск врожденного иммунного ответа на присутствие вирусной ДНК.
Теперь исследователи обнаружили, что активация пути cGAS-STING приводит к запрограммированной гибели клеток независимо от противовирусной реакции. «Когда активация пути cGAS-STING превышает определенный порог, белок STING вызывает распад класса внутриклеточных мембранных везикул, называемых лизосомами», — объясняет Мориц Гайдт, постдоктор из группы Хорнунга и первый автор нового исследования. В результате повреждения клетки активируются инфламмасомы, чтобы сигнализировать о локальном чрезвычайном положении, выделяя интерлейкин 1. «Посредством этой воспалительной реакции умирающая клетка предупреждает соседние клетки, которые, в свою очередь, привлекают иммунные клетки к месту возникновения чрезвычайной ситуации», — говорит он. Hornung.
Полученные данные не только проливают новый свет на функцию иммунной системы человека, но и подчеркивают тот факт, что эксперименты, проводимые на модельных организмах, не всегда надежно переносятся в биологию человека. «Наше исследование наглядно демонстрирует, что стоит изучать такие сигнальные каскады непосредственно в человеческой системе», — говорит Хорнунг.