Теперь исследователи могут, наконец, понять важный механизм, который поддерживает это дружеское перемирие — открытие, которое может привести к разработке новых терапевтических стратегий для таких хронических заболеваний.
Грегори Ф. Зонненберг, доктор философии, научный сотрудник отделения медицины, отделения гастроэнтерологии и Института иммунологии Медицинской школы Перельмана, Пенсильванский университет, вместе с докторантом Мэтью Хепуортом, доктором философии, сообщают в Nature, что врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) напрямую ограничить реакцию воспалительных Т-лимфоцитов на комменсальные бактерии в кишечнике мышей. Утрата этой функции ILC эффективно ставит иммунную систему на более длительную боевую позицию против хороших, комменсальных бактерий — состояние, наблюдаемое при множественных хронических воспалительных заболеваниях.
ILC — это класс редких иммунных клеток, которые были впервые описаны несколько лет назад.
Предыдущие исследования показали, что эти клетки участвуют в регуляции иммунных ответов в кишечнике, в основном благодаря их способности секретировать иммуноактивирующие цитокины. Но до сих пор исследователям было трудно изучать ILC, потому что было невозможно выборочно устранить их в контексте неповрежденной иммунной системы.
Зонненберг, Хепворт и их коллеги удалили белок под названием RORγt, необходимое для одного класса ИЛК, у мышей.
RORγТ-дефицитные животные имели усиленный Т-клеточный ответ против комменсальных бактерий и системного воспаления. Напротив, делеция ранее идентифицированных эффекторных цитокинов ILC, таких как IL-22 и IL-17, не вызывала иммунного ответа на комменсальные бактерии, что позволяет предположить, что ILC используют неидентифицированный регуляторный путь.
Когда команда посмотрела, какие генные сигнатуры связаны с RORγЭкспрессировали t-зависимые ILC, они обнаружили высокую экспрессию белка класса II главного комплекса гистосовместимости (MHCII), который некоторые клетки используют для отображения чужеродных белков иммунной системе и прямого взаимодействия с Т-клетками.
Это, как и в случае с RORγt-дефицитные мыши, селективная делеция MHCII в ILC привела к гиперактивным Т-клеточным ответам, направленным против комменсальных бактерий, и системным воспалительным реакциям, все из которых можно было бы облегчить за счет истощения комменсальных бактерий антибиотиками широкого спектра действия. Более того, у мышей с селективной делецией MHCII в ILC также развилось воспалительное заболевание кишечника, которое было вызвано аберрантными реакциями CD4 + Т-клеток на комменсальные бактерии.
Это первое исследование, которое избирательно нацелено на ILC в присутствии неповрежденной иммунной системы, и эти результаты показывают, что в нормальных условиях ILC играют критическую роль в подавлении антибактериального Т-клеточного ответа с использованием MHCII. Действительно, когда команда Зонненберга непосредственно изучила активность ILC, они обнаружили, что MHCII + ILC могут представлять чужеродный антиген Т-клеткам и ограничивать их рост и провоспалительные свойства.
По сути, ILC, кажется, инструктируют Т-клетки доверять — то есть игнорировать — комменсальные бактерии, тем самым позволяя иммунной системе сосуществовать с этими чужеродными объектами. Утрата или нарушение регуляции ILC, в свою очередь, вызванное генетическими факторами или факторами окружающей среды, такими как, например, диета или инфекция, устраняет это защитное действие. Это может привести к нарушению регуляции иммунной активности и хроническому воспалению.
«Неадекватный иммунный ответ на комменсальные бактерии и последующее патологическое воспаление является фактором, способствующим патогенезу и прогрессированию многих хронических заболеваний человека, включая воспалительное заболевание кишечника, ВИЧ / СПИД, вирусный гепатит, рак, сердечно-сосудистые заболевания и диабет», — говорит Зонненберг.
«Это исследование дает новое представление о путях, которые регулируют иммунные реакции на комменсальные бактерии и поддерживают гомеостаз тканей», — добавляет Хепворт.
Важно отметить, что исследование также определяет, что MHCII + ILC обнаруживаются в тканях кишечника здоровых доноров-людей. «Хотя для этого направления исследований еще только рано, эти результаты вызывают гипотезу о том, что врожденные лимфоидные клетки MHCII + могут быть важным путем терапевтического воздействия при лечении некоторых хронических воспалительных заболеваний», — предполагает Зонненберг.
Лаборатория Зонненберга сейчас пытается установить, так ли это.
Среди других соавторов Пенна — Лорел Монтичелли, Томас Фанг, Стефани Грюнберг, Рохини Синха, Адриана Мантегацца, Элисон Кроуфорд, Джилл Ангелосанто, Э. Джон Уэрри, Фредерик Бушман и Дэвид Артис.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (AI061570, AI087990, AI074878, AI095776, AI102942, AI095466, AI095608, AI097333, T32-AI055428, DK071176, DP5OD012116), Американским фондом Крона и Колита Берроуза.