«Мы обнаружили, что удаление гена сортировки нексина 27, или SNX27, который играет важную роль в развитии синдрома Дауна, вызывает гидроцефалию», — сказал Хуаси Сюй, доктор философии, руководитель отделения неврологии SBP Жанны и Гэри Хербергер. и Центр исследования старения. «Обнаруженный нами механизм, вероятно, составляет лишь часть случаев гидроцефалии, но мы определили потенциальные безоперационные методы лечения этих случаев, которые заслуживают дальнейшего изучения».Гидроцефалия поражает одного или двух из 1000 рождений.
Известны некоторые причины гидроцефалии, в том числе несколько хорошо описанных пороков развития мозга и черепа, которые блокируют отток жидкости, но она также может возникать при отсутствии других очевидных аномалий. Состояние лечится путем хирургического введения шунта, чтобы отвести жидкость в другую часть тела, где она может абсорбироваться. Однако эти трубки могут инфицироваться, и примерно в половине случаев они выходят из строя, вызывая головные боли, рвоту, лихорадку и раздражительность до замены шунта.
Новое исследование продолжило предыдущие результаты лаборатории Сюй, показавшие, что SNX27, белок, который регулирует движение других белков внутри клеток, обнаруживается в мозге людей с синдромом Дауна на более низких, чем обычно, уровнях. Они также обнаружили, что инактивация гена SNX27 у мышей вызывает проблемы с обучением и памятью, аналогичные тем, что у Дауна.Здесь команда Сюй изучила общее развитие мозга мышей без SNX27. Они наблюдали тяжелую гидроцефалию с заполненными жидкостью полостями (желудочками) в головном мозге, которые были намного больше, чем обычно.
Изучив возможные причины, они увидели, что у этих мышей отсутствуют клетки, которые обычно выстилают желудочки и циркулируют жидкость в головном мозге, называемых эпендимными клетками.Исследователи также определили, почему не образуются эпендимные клетки — без SNX27 стволовые клетки мозга генерируют слишком много активной формы белка под названием Notch, который не дает им стать эпендимными клетками. Активная форма Notch создается ферментом, называемым гамма-секретазой, активность которого регулируется SNX27.
Без SNX27 остается активным слишком много гамма-секретазы.«Правильный отток жидкости из мозга не только имеет решающее значение для развития мозга — он также помогает устранить токсичные белки, такие как бета-амилоид, вызывающий болезнь Альцгеймера», — добавил Сюй. «Поскольку мы уже показали, что недостаток SNX27 увеличивает выработку бета-амилоида, генетические варианты, которые вызывают более низкие, чем обычно, уровни SNX27, значительно увеличивают риск болезни Альцгеймера. Этот двойной эффект, вероятно, объясняет, почему мозг пациентов с синдромом Дауна проявляет патологию Альцгеймера в зрелом возрасте. . "Ван, Сюй и их сотрудники показали, что введение любого из препаратов, ингибирующих гамма-секретазу, мышам с дефицитом SNX27 предотвращает развитие гидроцефалии.
«Ингибиторы гамма-секретазы могут стать будущим средством лечения гидроцефалии, вызванной дефектами эпендимных клеток», — прокомментировал Сюй. «Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, актуален ли этот подход для людей».