«Одним из наиболее поразительных аспектов БАС является то, что некоторые двигательные нейроны — в частности, те, которые контролируют движение глаз, а также элиминационную и сексуальную функции — остаются относительно неизменными при болезни», — сказал руководитель исследования Кристофер Э. Хендерсон, доктор философии, Институт Гуревича. и Фонд Видда, профессор реабилитации и регенеративной медицины, профессор патологии клеточная биология и нейробиология (в неврологии) и содиректор Колумбийского центра моторных нейронов. «Мы думали, что если мы сможем выяснить, почему эти нейроны обладают естественной устойчивостью к БАС, мы сможем использовать это свойство и разработать новые терапевтические возможности».Чтобы понять, почему только некоторые двигательные нейроны уязвимы для БАС, исследователи использовали профилирование микрочипов ДНК для сравнения активности десятков тысяч генов в нейронах, которые сопротивляются БАС (глазодвигательные нейроны / движение глаз и ядра Онуфа / удержание) с нейронами, пораженными БАС. (поясничные 5 спинномозговых нейронов / движение ног).
Нейроны были взяты у нормальных мышей.«Мы обнаружили ряд генов-кандидатов« восприимчивости »- генов, которые экспрессировались только в уязвимых двигательных нейронах. Один из этих генов, MMP-9, сильно экспрессировался во взрослом возрасте. Это было важно, поскольку БАС — это заболевание, начинающееся у взрослых. ", — сказала со-ведущий автор Криста Дж.
Спиллер, бывшая аспирантка лаборатории доктора Хендерсона, которая сейчас работает докторантом в Университете Пенсильвании. Другой со-ведущий автор — Артем Каплан, бывший докторант лаборатории, который сейчас работает неврологом в Пресвитерианской больнице Нью-Йорка / Медицинском центре Колумбийского университета.
В последующем эксперименте исследователи подтвердили, что продукт MMP-9, белок MMP-9, присутствует в мотонейронах, уязвимых для БАС, но не в устойчивых к БАС. Кроме того, исследователи обнаружили, что MMP-9 может быть обнаружен не только в нейронах 5 поясничного отдела, но и в других типах мотонейронов, пораженных БАС. «Это была идеальная корреляция». — сказал доктор Хендерсон. «Другими словами, наличие MMP-9 является абсолютным предиктором того, что мотонейрон умрет, если болезнь поразит, по крайней мере, у мышей».Присмотревшись к группам уязвимых мотонейронов, исследователи обнаружили различия в экспрессии MMP-9 на уровне отдельных клеток.
Было обнаружено, что быстро утомляемые нейроны (которые участвуют в таких движениях, как прыжки и спринт и умирают первыми при БАС) имеют наибольшее количество белка ММР-9, тогда как медленные нейроны (которые контролируют осанку и лишь частично затрагиваются при БАС) имели никто. «Таким образом, MMP-9 маркирует не только наиболее уязвимые группы моторных нейронов, но и самые уязвимые подтипы внутри этих групп», — сказал д-р Спиллер.В другом эксперименте исследователи проверили, играет ли MMP-9 функциональную роль в ALS, скрещивая мышей с нокаутом MMP-9 с мутантными мышами SOD1 (стандартная модель мыши ALS). Потомство от этого скрещивания без MMP-9 показало 80-дневную задержку потери функции быстро утомляемого двигательного нейрона и увеличение продолжительности жизни на 25% по сравнению с однопометниками с двумя копиями гена MMP-9. «Этот эффект на нервно-мышечные синапсы является самым сильным, когда-либо наблюдаемым на мышиной модели БАС», — сказал д-р Спиллер.
Такой же эффект на функцию двигательных нейронов наблюдался, когда MMP-9 был инактивирован у мышей с мутантом SOD1 с помощью химических инъекций или вирусной генной терапии.«Даже после лечения у этих мышей не было нормальной продолжительности жизни, поэтому инактивация MMP-9 не является лекарством», — сказал доктор Хендерсон. «Но замечательно, что снижение уровня одного гена может иметь такое сильное влияние на болезнь.
Это обнадеживает для терапевтических целей».Исследователи все еще изучают, как MMP-9 влияет на функцию двигательных нейронов. Их результаты предполагают, что белок играет роль в увеличении нагрузки на эндоплазматический ретикулум, органеллу, участвующую в транспортировке и переработке материалов внутри клеток. «Наша цель — узнать больше о MMP-9 и связанных с ним путях, а также определить новый набор терапевтических целей», — сказал д-р Хендерсон.Статья озаглавлена: «Металлопротеиназа-9 нейронального матрикса является определяющим фактором селективной нейродегенерации».
Другие участники — Кристофер Таун (Институт мозга, Федеральная политехническая школа Лозанны, Лозанна, Швейцария), Кевин К. Каннинг (CUMC), Джинн Т. Чоу (CUMC), Адам Гебер (CUMC), Тургай Акай (CUMC), и Патрик Эбишер (Институт мозга и разума).Ингибиторы MMP-9, разработанные для лечения рака, не принесли успеха в этом контексте.
Авторы надеются, что это исследование побудит компании изучить клинические испытания таких лекарств — или других способов ингибирования MMP-9 — у пациентов с БАС.