«PINK1 — это флаг поврежденных митохондрий», — сказал Ричард Юл, доктор философии, глава отдела биохимии NINDS и старший автор исследования. «Он определяет, какие митохондрии необходимо удалить, чтобы клетки оставались здоровыми».Мутации в PINK1 и его партнерской молекуле Паркин вызывают наследственные формы болезни Паркинсона. Более того, неспособность удалить дефектные митохондрии из нервных клеток была связана с многочисленными нейродегенеративными заболеваниями, включая более распространенные формы болезни Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Ранее ученые считали, что Паркин необходим для разрушения поврежденных митохондрий, но команда доктора Юла обнаружила, что PINK1 может инициировать этот процесс без Паркина.«Это меняет модель, которую мы использовали ранее, и относит Паркина к усилителю, который увеличивает сигнал митофагии, запускаемый PINK1», — сказал доктор Юл.Группа узнала, что PINK1 привлекает два белка, называемых Optineurin и NDP52, на поверхность митохондрий.
Эти белки, в свою очередь, привлекают множество других белковых молекул, которые маркируют митохондрии для деградации. Оптинейрин и NDP52 являются членами группы белков, называемых рецепторами аутофагии. Когда исследователи создали клетки, не содержащие рецепторов аутофагии, они обнаружили, что клетки не могут избавляться от неисправных митохондрий. Однако, когда группа восстановила функцию оптинейрина или NDP52, клетки вновь обрели эту способность.
Восстановление других рецепторов аутофагии практически не имело эффекта.«Знание о том, что Optineurin и NDP52 являются основными рецепторами аутофагии, участвующими в этом процессе, может сообщить нам о причине различных заболеваний человека», — сказал доктор Юл. «Например, Optineurin мутирует при БАС, а также при некоторых формах глаукомы, тогда как известно, что NDP52 мутирует при болезни Крона. Это предполагает, что проблемы с митофагией могут быть связаны с этими заболеваниями».Когда PINK1 накапливается на поверхности дефектных митохондрий, он изменяет молекулу, называемую убиквитином.
Затем модифицированный убиквитин задействует рецепторы аутофагии, а также паркин. Паркин способствует митофагии, доставляя больше убиквитина в митохондрии с образованием длинных цепей, которые помечают поврежденные митохондрии для удаления. Поскольку PINK1 необходим для начала построения этих цепочек убиквитина, работа доктора Юла предлагает новый путь создания лекарств, которые лечат болезни, ускоряя утилизацию поврежденных митохондрий.
«Ряд компаний пытаются разработать лекарства, чтобы активировать этот путь», — сказал д-р Юл. «Некоторые из них пытаются найти лекарства, которые активируют Паркин, но эта новая модель может предложить другую стратегию. Возможно, не так важно активировать Паркин; может быть важнее активировать PINK1».