Белок болезни Хантингтона помогает подключать молодой мозг

Болезнь Хантингтона — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое вызывает широкий спектр симптомов, таких как неконтролируемые движения, неспособность сосредоточиться или запоминать, депрессия и агрессия. К тому времени, когда появляются эти симптомы, обычно в среднем возрасте, болезнь уже поразила мозг.

Новые результаты, опубликованные 9 июля в Journal of Neuroscience, добавляют к растущим свидетельствам того, что болезнь Хантингтона и другие нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, могут пустить корни в процессе развития, сказал ведущий автор Кагла Эроглу, доцент кафедры клеточной биологии в Герцоге. Медицинский факультет Университета и член Института наук о мозге Дьюка.«Исследование интересно, потому что оно означает, что, если мы поймем, что это за ошибки развития, мы сможем вмешаться в первую стадию болезни, прежде чем она проявится», — сказал Эроглу.Несколько лет назад Эроглу и ее команда искали молекулярных игроков, участвующих в формировании новых связей или синапсов на раннем этапе развития мозга у мышей, когда их исследования неожиданно обнаружили белок хантингтин (Htt), который присутствует во всем теле и который образует скопления в клетках мозга людей с болезнью Хантингтона.

«(Htt) был вовлечен в определенные клеточные функции и синаптическую дисфункцию у Хантингтона, но возможность того, что Htt играет непосредственную роль в формировании синапсов, не исследовалась», — сказал Эроглу.Чтобы понять роль белка в форме синапсов, ученые создали мышей, у которых Htt удаляется только в коре головного мозга, части мозга, которая вовлечена в заболевание и контролирует восприятие, память и мышление.

В возрасте трех недель (примерно как в первые два года жизни человека), когда мышь начинает воспринимать окружающую среду глазами и ушами, синапсы мутантных мышей формируются быстрее, чем у здоровых мышей. , выяснили ученые.Но к пяти неделям, когда одни синапсы обычно укрепляются, а другие ослабевают в результате нормального процесса, называемого обрезкой, синапсы полностью разрушаются у мутантных мышей.

В сотрудничестве с другим исследователем Герцога, Генри Инь, доцентом кафедры психологии. В области нейробиологии команда также исследовала изменения синаптической функции у этих мутантных мышей и обнаружила серьезные изменения синаптической физиологии.Исследователи не только увидели неисправные цепи у мышей, у которых отсутствует кортикальный Htt, они также увидели признаки клеточного стресса в головном мозге, именно в том месте коры, которое проецируется на полосатое тело, еще одну область мозга, пораженную болезнью Хантингтона у людей. «В этой конкретной цепи есть что-то, что уязвимо для изменений в Htt», — сказал Эроглу.

Исследователи также изучили, что происходит на раннем этапе развития мозга на мышиной модели болезни Хантингтона. Подобно людям с этим заболеванием, эти животные имеют одну нормальную копию гена Htt и одну мутированную копию, которая продуцирует белок, который присутствует в клетках, но в расширенной форме.Исследователи обнаружили ту же закономерность: животные, моделирующие болезнь Хантингтона, имеют синапсы, которые сначала созревают намного быстрее, чем обычно, в коре головного мозга, а затем отмирают.

Новые результаты также предполагают, что отсутствие Htt в течение длительного периода может повлиять не только на развитие, но и на поддержание здоровых синапсов, сказал Эроглу.Это особенно актуально для нынешней стратегии лечения болезни Хантингтона: снижения уровня Htt в головном мозге с помощью генной терапии или низкомолекулярных ингибиторов.

Но было нелегко нацелить на мутированную копию гена, а не на нормальную копию. Заинтересовавшись последствиями снижения общих уровней Htt, группа планирует удалить Htt в мозгу мыши в более позднем возрасте и измерить количество его синапсов.

Другие мышиные модели болезни также могут иметь эти неисправные цепи. «Мы думаем, что это, вероятно, обычное дело, но мы работаем над этим: сможем ли мы обнаружить ранние признаки неисправных соединений, исправить их до того, как начнется болезнь, и поправим этих мышей», — сказал Эроглу.