Чтобы одна из наших клеток родила две дочерние клетки, она должна сначала воспроизвести свою ДНК, которая состоит примерно из 6,4 миллиарда пар нуклеотидов. Двухцепочечная ДНК раскрывается, как застежка-молния, образуя «репликационную вилку», по которой перемещается группа ферментов. Присутствуя в разных участках ДНК, вилки перемещаются по мере репликации.Клеточная пролиферация контролируется, в частности, специфическими генами, известными как протоонкогены.
Их сверхэкспрессия или мутация в онкогены вызывает неконтролируемую пролиферацию и способствует развитию рака. «В опухолевых клетках онкогены вызывают коллапс или даже разрыв репликационных вилок. Это вызывает отслоение ферментативных репликационных комплексов и разрыв двухцепочечной ДНК », — объясняет Танос Халазонетис, профессор кафедры молекулярной биологии Женевского университета.Тот же механизм в дрожжевых и злокачественных клетках.В сотрудничестве с университетами Хельсинки (Финляндия), Дуйсбурга-Эссена (Германия), Брандейса (США) и Каролинского института (Швеция) команда генетиков определила, как восстанавливаются поврежденные вилки, чтобы можно было возобновить репликацию.
Исследователи проанализировали 690 генов, участвующих в метаболизме ДНК. «Мы создали библиотеку молекул, известных как миРНК, которые способны нацеливаться на гены индивидуально, предотвращая их экспрессию», — сообщает Лоренцо Костантино, научный сотрудник группы и главный автор статьи.Эти генетические крючки позволили исследователям выделить несколько генов, необходимых для восстановления поврежденных вилок, включая POLD3 и POLD4. Эти два гена кодируют белки, участвующие в репликации и репарации ДНК. «Благодаря этим первым ударам мы смогли идентифицировать другой процесс восстановления, известный как« репликация, индуцированная разрывом »(BIR), который был известен у дрожжей, но не у людей», — отмечает Сотириос Сотириу, докторант команды и соавтор.Аберрантная дупликация опухолевой ДНК
Биологи обнаружили, что процесс восстановления BIR, который редко используется в здоровых клетках, очень часто встречается в опухолевых клетках человека. Кроме того, использование этого внутриклеточного пути восстановления объясняет, как происходят аномальные дупликации частей генома, наблюдаемые в раковых клетках.
Нестабильность генома на самом деле важна для развития опухоли, поскольку она позволяет накапливать необходимые мутации. «Различные белки, такие как POLD3 и POLD4, задействованы для BIR. Наша следующая цель — идентифицировать всех других биохимических игроков, участвующих в этом внутриклеточном пути, чтобы определить, какие из них могут быть терапевтической мишенью », — объясняет Танос Халазонетис.