Ген BRAF мутирует примерно в половине всех случаев меланомы, а также других видов рака, и этот мутантный белок может быть успешно деактивирован лекарственными средствами-ингибиторами BRAF. Разработка и терапевтическое использование ингибиторов BRAF для лечения пациентов на поздних стадиях мутантной меланомы по BRAF является ярким примером успешной таргетной терапии. Подавление мутантного белка BRAF вызывает сокращение опухоли. Одобренные FDA ингибиторы BRAF широко используются при метастатической меланоме с большим успехом, и их использование распространяется на другие типы опухолей и тестируется на более ранних стадиях меланомы.
Однако тип клеточной передачи сигналов, вызванный ингибиторами BRAF, может сделать пациентов восприимчивыми к вторичным злокачественным новообразованиям, таким как плоскоклеточная карцинома и лейкоз с мутантным RAS.«Эти вторичные виды рака возникают потому, что ингибиторы BRAF могут активировать пути роста опухоли в клетках с генетическими изменениями», — пояснил соавтор Кейран С. Смолли, доктор философии, помощник члена Программы биологии и эволюции рака в Моффитте. «Когда передача сигналов ингибитора BRAF активирует биологический путь, называемый MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы), может возникнуть вторичный рак».Исследователи называют развитие вторичного рака случаем парадоксальной активации.«Парадоксальная активация передачи сигналов MAPK была неожиданным наблюдением, появившимся в процессе разработки ингибиторов BRAF», — сказал соавтор Джеффри Т. Гибни, доктор медицины, помощник члена Программы химической биологии и молекулярной медицины в Моффитте. «Комбинированная терапия с использованием ингибиторов BRAF и других ингибиторов рассматривается для предотвращения парадоксальной активации путей MAPK».
Возможной комбинированной терапией для снижения риска парадоксальной активации и возникновения вторичных злокачественных новообразований является сочетание ингибиторов BRAF с другими ингибиторами. Одним из вариантов является ингибитор MEK, который ингибирует митоген-активируемые ферменты протеинкиназы, используемые для терапевтического воздействия на путь MAPK, который часто является сверхактивным при раке. Однако эта комбинация не устраняет все вторичные виды рака.
Исследователи отмечают, что длительное наблюдение за пациентами, демонстрирующими долгосрочную реакцию на ингибиторы BRAF, часто отсутствовало. Они также добавили, что пациентам с мутантной меланомой BRAF с семейным анамнезом колоректального рака может потребоваться больше, чем обычный скрининг, если необходима терапия ингибиторами BRAF.
«Несмотря на опасения, разработка ингибиторов BRAF является важной вехой в лечении пациентов с мутантной меланомой по BRAF», — заключил соавтор исследования Вернон К. Сондак, доктор медицины, председатель программы кожной онкологии в Моффитте. «При наблюдении и тщательно разработанных комбинациях лекарств будущее пациентов с меланомой, мутантной по BRAF, и другими злокачественными новообразованиями выглядит все более оптимистично».