«Мы обнаружили, что по крайней мере семь белков bHLH-PAS имеют карманы, в которые помещаются лекарства, и остаются плотно связанными», — сказал Фрейдун Растинежад, доктор философии, профессор Программы интегративного метаболизма и старший автор исследования. «Это убедительно свидетельствует о том, что у всех членов семьи есть похожие, но химически разные щели, которые могут связывать лекарства. Поскольку эти белки служат« главными регуляторами »для управления целыми генными программами, лекарства против этих мишеней могут иметь более широкий эффект, чем традиционные, которые блокировать отдельные ферменты ".
В новом исследовании, опубликованном в eLIFE, Растинежад и его лаборатория впервые определили структуры белков NPAS 1 и NPAS 3, каждый в комплексе со своим партнером, ARNT, с помощью рентгеновской кристаллографии. Все три белка принадлежат к семейству факторов транскрипции bHLH-PAS. NPAS1 и NPAS3 контролируют гены, участвующие в развитии головного и спинного мозга.
Затем группа Растинежада сравнила новые структуры со структурами четырех других белков bHLH-PAS, включая два, которые они решили ранее: факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) 1? и 2 ?. Во всех семи белках они наблюдали две полости одинакового размера и архитектурно расположенные полости, в которые могли поместиться небольшие молекулы. Поскольку известно, что еще три фактора транскрипции bHLH-PAS взаимодействуют с небольшими молекулами, можно с уверенностью предположить, что эти карманы являются общей чертой всего семейства bHLH-PAS.Хотя вариации генов NPAS1 и NPAS3 связаны с заболеваниями мозга, включая аутизм, они не являются очевидными мишенями для лекарств, поскольку их функция наиболее важна в раннем возрасте. Однако было предложено модулировать активность других белков bHLH-PAS для лечения нескольких заболеваний.
Например, использование лекарств для блокирования HIF, которые помогают клеткам выжить при недостатке кислорода, может остановить рост некоторых видов рака. Изменение функции часового циркадного регулятора (CLOCK) и ARNT-подобного белка 1 мозга и мышц (BMAL1), который поддерживает синхронизацию клеточных функций с ритмами дня и ночи, может лечить метаболические проблемы. А арилуглеводородный рецептор (AHR), который контролирует дифференцировку Т-клеток, является потенциальной мишенью для лекарств для облегчения аутоиммунных заболеваний.
«Тот факт, что белки bHLH-PAS имеют карманы для связывания лигандов внутри их архитектуры, предполагает, что они регулируются небольшими молекулами, которые естественным образом встречаются в организме», — добавил Растинежад. «Это означает, что нам еще многое предстоит узнать об этих факторах транскрипции. Мы ожидаем, что это исследование послужит толчком для многих исследований, направленных на поиск их природных активаторов и ингибиторов и определение того, как они влияют на активность каждого белка».