Команда Института Ла-Хойи первой доказала, что определенный тип белка, называемый септином, играет решающую роль в активации кальциевого канала на поверхности Т-клетки. Канал — это портал, через который кальций поступает в Т-клетки из кровотока, что необходимо для выживания, активации и способности Т-лимфоцитов бороться с болезнями.
Патрик Хоган и Анджана Рао, доктор философии.D.s, являются старшими авторами статьи, а Соня Шарма и Ариэль Кинтана, Ph.D.s, являются соавторами. Доктора.
Шарма, Рао и Хоган — бывшие исследователи Гарвардской медицинской школы с высокими генетическими знаниями, которые присоединились к Институту Ла-Холья в 2010 году. Доктор.
Кинтана провела расширенную микроскопию, которая была основным аспектом исследования.
Доктор.
Хоган описывает это открытие как еще один важный шаг в понимании общего функционирования Т-клеток — знания, на основе которого могут появиться новые, более точно нацеленные лекарства для лечения различных заболеваний, от рака до вирусных инфекций. «Это похоже на работу над двигателем: вы должны знать, что делают все части, чтобы отремонтировать его», — говорит он. "Мы хотим понять основные механизмы внутри Т-лимфоцитов. Это позволит нам нацеливаться на определенные точки давления, чтобы активизировать Т-клеточный ответ против опухоли или вируса или уменьшить его в случае аутоиммунных заболеваний."
Результаты были опубликованы в статье Nature под названием «Скрининг siRNA для активации NFAT идентифицирует септины как координаторы входа Ca2 + в хранилище."
«Мы обнаружили, что белок септин является очень сильным регулятором кальциевого ответа, который необходим для активации иммунных клеток», — говорит д-р.
Шарма, которая недавно была назначена на должность преподавателя, теперь возглавляет свою собственную независимую лабораторию в Институте Ла-Холья, а также является научным директором недавно созданного скринингового центра RNAi.
Доктор. Хоган говорит, что открытие застало исследовательскую группу врасплох. «Мы знали, что септины существуют в плазматической (поверхностной) мембране клетки, но не знали, что они имеют какое-либо отношение к передаче сигналов кальция», — говорит он.
Известно, что септины создают каркас для структурной поддержки во время деления клеток.
Этот вывод основан на данных доктора. Рао и доктор. Революционное открытие Хогана в 2006 году, показывающее, что белок ORAI1 образует поры кальциевого канала.
Вход в канал был одной из самых загадочных загадок в биомедицинской науке, потому что он служит воротами к функционированию Т-клеток и, следовательно, к лучшему пониманию того, как организм использует эти клетки для борьбы с болезнями.
К удивлению исследовательской группы, септины образовывали кольцо вокруг кальциевого канала. «Мы не знаем почему, но предполагаем, что септины перестраивают структуру клеточной мембраны, чтобы« загнать в угол »ключевые белки STIM и ORAI1 и, возможно, другие факторы, необходимые для работы кальциевого канала», — говорит доктор. Хоган.
Доктор.
Шарма добавляет, что «по сути мы считаем, что септины регулируют взаимодействие этих двух белков, которые важны для стимулирования иммунного ответа.«Без участия септинов активация Т-клеток не происходит.
В ходе исследования исследователи разработали простую визуальную индикацию активности основного пути, ответственного за активацию Т-клеток — того же пути, на который нацелен иммунодепрессивный препарат циклоспорин А, который используется в клинических условиях — и искали нарушение активности. когда отдельные гены были фактически удалены. «После сортировки примерно 20 000 генов человека они обнаружили 887 генных« совпадений », — говорит доктор.
Хоган.
В ходе дальнейших экспериментов они должны быть в состоянии классифицировать эти попадания на гены, которые влияют на сам кальциевый канал, и гены, которые действуют позже на этом пути. «Мы надеемся, что один или несколько из этих генов могут быть использованы в качестве клинической мишени для новых лекарств для лечения отторжения трансплантата и иммунных заболеваний, некоторые из тех же показаний, которые сейчас лечат циклоспорином А», — добавляет доктор. Хоган.
Он считает, что лекарство, направленное на ранний этап поступления кальция через канал ORAI, может быть более эффективным и иметь меньше побочных эффектов, чем циклоспорин А, который нацелен на более поздний этап этого пути и может вызвать осложнения, такие как заболевание почек.