Полученные данные могут привести к новой терапии одним-двумя ударами для борьбы с раком эндометрия и предоставить альтернативный вариант для традиционных методов лечения, которые, особенно при запущенных заболеваниях, имеют ограниченную эффективность.Исследования клеточных линий рака эндометрия показали, что ингибирование PARP вызывает гибель клеток, когда отсутствует супрессор опухоли PTEN, дефект, обнаруживаемый примерно в 80% случаев рака эндометрия у человека. Однако исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе хотели протестировать ингибиторы на лабораторной модели с микросредой опухоли, которая очень напоминает рак эндометрия человека, чтобы увидеть, будет ли эта терапия эффективной, сказал старший автор исследования доктор Саназ Мемарзаде, доцент кафедры акушерства и гинекологии и директор лаборатории GO Discovery Lab в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.Исследование опубликовано 12 ноября 2013 г. в журнале Molecular Cancer Therapeutics, рецензируемом Американской ассоциацией исследований рака.
«Ингибитор PARP вводился перорально при двух гормональных крайностях — высоком и низком эстрогене», — сказал Мемарзаде. «Лечение привело к значительному уменьшению размера опухоли в среде с низким уровнем эстрогена. В отличие от этого, в опухолях, подвергнутых воздействию высоких уровней эстрогена, реакции на ингибитор не наблюдалось».
Исследовательская группа GO Discovery начала свою работу по тестированию ингибиторов PARP при раке эндометрия после того, как клинические испытания при раке груди и яичников показали, что препараты были вредны для клеток только в том случае, если у них был дефект в репарации двухцепочечной ДНК, что является обычным для некоторых видов рака. Доктор Даниэль Пайк, третий год стажировки в гинекологической онкологии.
Мутации гена BRCA, которые могут вызывать рак груди и яичников, мешают пути восстановления гомологичной рекомбинации ДНК клетки. Считается, что мутация или делеция PTEN вызывают повреждение ДНК, вмешиваясь в этот сигнальный путь клетки.
«Мы хотели проверить, эффективны ли ингибиторы в опухолях эндометрия, которые потеряли PTEN, исходя из того, что PTEN участвует в репарации ДНК, и его потеря мешает этому процессу», — сказал Пайк. «В наших экспериментах мы обнаружили, что опухоли, обработанные ингибиторами, действительно показали снижение роста, но это не зависело исключительно от потери PTEN».Так что же происходило?
Деанна Янзен, старший научный сотрудник лаборатории G.O. Discovery Lab, сказала, что рак эндометрия связан с ожирением, а жировые клетки в организме действуют как мини-фабрики по производству эстрогена, превращая андрогены в эстроген, создавая среду с высоким содержанием эстрогена.
«По этой причине мы решили сначала протестировать эффективность ингибиторов в среде с высоким уровнем эстрогена», — сказал Янзен. «К нашему большому удивлению, эти PTEN-нулевые опухоли вообще не ответили. Как будто мы не давали никаких ингибиторов PARP».
Мемарзаде сказал, что они повторили эксперимент и не вводили эстроген, создавая гормональную среду низкого уровня. Они увидели резкую реакцию — опухоли значительно уменьшились. Команда вместе с сотрудниками из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружила, что уровень эстрогена влияет на метаболизм ингибитора PARP. Среда с низким уровнем эстрогена привела к значительному увеличению количества лекарства, обнаруживаемого в кровотоке и доступного для борьбы с раком.
Окружающая среда с высоким содержанием эстрогена приводила к меньшему количеству лекарств, циркулирующих в системе, но они все же могли обнаруживать доказательства активности лекарства в опухоли. Сами по себе уровни циркулирующих наркотиков не могли объяснить то, что они видели, поэтому они начали копать глубже.
Команда также обнаружила, что опухоли в среде с высоким содержанием эстрогена лучше способны восстанавливать повреждения ДНК, что вызывает устойчивость к эффектам ингибирования PARP. По словам Мемарзаде, опухоли с добавкой эстрогена экспрессируют более высокие уровни белков, способных восстанавливать ДНК. В среде с низким уровнем эстрогена были обнаружены пониженные уровни и функция белков репарации ДНК, что позволяет ингибиторам PARP вызывать гибель опухолевых клеток.«Это исследование показало нам, что рак эндометрия с дефектами PTEN чувствителен к ингибированию PARP, но ответ зависит от низкого уровня эстрогена», — сказал Мемарзаде. «И мы узнали, что гормональная среда может значительно повлиять на реакцию опухоли на эту терапию.
Разница в ответе была значительной. Это было похоже на ночь и день».Команда Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе изучала рак эндометрия, но их открытие может иметь отношение к другим видам рака, вызванным гормонами, таким как опухоли груди, простаты и яичников, сказал Мемарзаде.В дальнейшем команда G.O.
Discover Lab надеется перенести свои открытия со скамейки на стол. Они хотели бы, чтобы клинические испытания были запущены на пациентах с раком эндометрия, у которых есть мутации PTEN, для лечения их ингибиторами PARP и агентами, модулирующими эстроген.
Рак эндометрия, который начинается в эндометрии или внутренней оболочке матки, является наиболее распространенным гинекологическим раком в Соединенных Штатах. Только в этом году будет диагностировано около 49 000 новых случаев рака эндометрия, и около 8 000 американских женщин умрут от рака.
«Результаты этого доклинического исследования предполагают, что пероральные ингибиторы PARP в среде с низким уровнем эстрогенных гормонов могут эффективно воздействовать на опухоли эндометрия с нулевым PTEN», — говорится в исследовании. «Расширение этой работы до клинических испытаний могло бы персонализировать терапию женщин, страдающих распространенным раком эндометрия, с использованием хорошо переносимых перорально вводимых терапевтических агентов».