Исследователи во главе с иммунологом Дэном Литтманом, доктором медицины, обнаружили, что определенный фермент — DDX5 — должен сначала развернуть фрагмент генетического материала под названием Rmrp, чтобы активировать Т-хелперные 17 (Th17) клетки. Эти клетки, как известно, играют важную роль в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.«Результаты нашего исследования предлагают удивительный новый способ контролировать вклад клеток Th17 в патологическое воспаление», — говорят Литтман, профессор молекулярной иммунологии Хелен Л. и Мартина С. Киммел в отделении патологии Нью-Йоркского университета в Лангоне. «Это очень важно, учитывая ограниченную эффективность имеющихся в настоящее время методов лечения болезней, от которых страдают миллионы людей», — добавляет Литтман, также член Центра биологии и медицины Киммела при Институте Скирбола.Новое исследование сосредоточено на Т-лимфоцитах, иммунных клетках, которые реагируют на инфекции, расширяясь в клеточную армию, которая атакует находящиеся под рукой бактерии или грибки.
Подмножество Т-клеток, клетки Th17, продуцируют интерлейкин 17 (IL-17), сигнальный белок (цитокин), который усиливает нормальные иммунные ответы, но также тесно связан с аутоиммунным заболеванием.Современные методы лечения, которые блокируют действие IL-17, были эффективны против аутоиммунного кожного заболевания псориаз, но усугубляли воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона. Данные свидетельствуют о том, что IL-17 может выполнять несколько функций в кишечнике, некоторые из которых являются защитными, но другие способствуют воспалению.
Клетки Th17 также вырабатывают другие цитокины, которые могут способствовать развитию болезни.По словам Литтмана, вместо того, чтобы воздействовать на какой-либо один цитокин с помощью лекарств, лучшим способом противодействия воспалительным заболеваниям кишечника может быть предотвращение созревания и активности некоторых Th17-клеток. По этой причине иммунологов воодушевляет идея отключить с помощью лекарств белок, называемый ретиноид-связанным орфанным рецептором гамма-t (RORγt). Он сигнализирует клеткам Th17 созревать и производить цитокины.
Однако, по словам Литтмана, более старые экспериментальные подходы к лечению, которые широко нацелены на RORγt, могут препятствовать образованию новых Т-клеток или увеличивать риск одного вида лимфомы. Текущее открытие предлагает новый способ блокировать действие RORγt через его партнеров, и только в клетках Th17.
Недавно опубликованное исследование обнаружило двух новых партнеров с RORγt, которые при совместной работе захватывают гены, контролирующие зрелость клеток Th17, в нужных местах. Первый — это DEAD-бокс РНК-геликаза (DDX5), необходимая для экспрессии генов, контролирующих созревание Th17. Геликазы, подобные DDX5, разматывают цепи РНК как часть передачи генетических сообщений, но никогда не было замечено, чтобы они влияли на гены клеток Th17.
Другой новообретенный партнер RORγt — длинная некодирующая РНК, называемая Rmrp, часть класса материала, который некоторые эксперты однажды назвали «мусорной ДНК» — и считали, что он не выполняет функции в организме.Исследователи показали, что DDX5 заставляет Rmrp изменять форму и прикрепляться к RORγt, что позволяет более крупному комплексу прикрепляться к своим сайтам-мишеням, когда он включает гены. В ходе экспериментов команда обнаружила, что мышиные версии ключевых аутоиммунных заболеваний не возникают, если этот механизм отсутствует или если вы изменяете хотя бы одну единицу в молекулярной структуре Rmrp. Клетки Th17 все еще созревают у мышей, у которых отсутствуют функциональные DDX5 или Rmrp, но они заморожены в уравновешенном состоянии.
Они никогда не делают второго шага, который вооружает их, чтобы защитить кишечник от вредных бактерий, или, когда они дают осечку, вызвать аутоиммунное заболевание.Хотя исследование проводится на мышах, редкое генетическое заболевание, называемое гипоплазией хрящей и волос, свидетельствует о том, что аналогичные механизмы действуют и у людей. Пациенты с этим заболеванием имеют дефектную иммунную систему, основанную на ошибках кодирования в Rmrp, и исследователи надеются, что эта работа приведет к новым методам лечения для них, говорит Литтман, также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.Помимо аутоиммунитета, исследование имеет значение для человеческой сложности.
Гены — это цепочки ДНК, которые кодируют инструкции по построению белков, которые составляют структуры тела и передают его сигналы. На первом этапе построения белка ДНК превращается в родственную нуклеиновую кислоту в РНК. Несмотря на большую сложность, у людей меньше генов, чем у пшеницы.
Объяснение заключается в том, что человеческие клетки используют одни и те же гены во многих сферах благодаря регуляторным механизмам, которые определяют, когда и где осуществляется доступ к генетическому материалу. Некоторые из этих функций выполняются мириадами негенных фрагментов РНК, и регулярно обнаруживаются новые, и последний пример — партнерство DDX5 / Rmrp / RORγt.