ADAM13 принадлежит к группе белков, называемых протеазами, которые разрезают другие белки для изменения их функции. Альфандари говорит: «Пять лет назад мы обнаружили, что металлопротеазы ADAM контролируют экспрессию генов в клетке; никто этого раньше не делал. В этой новой статье мы описываем детали механизма, с помощью которого белок ADAM13 на поверхности клетки может влиять на ген. экспрессия в ядре, что примечательно ».«Мы обнаружили, что ADAM13 должен работать с рядом других белков и двумя факторами транскрипции, tfap2- и arid3a.
Мы описали каждый шаг, который они предпринимают, и то, как они меняются для выполнения работы. Arid3a перемещается между ADAM13 на поверхности и гены в ядре. Мы видели, что некоторые ADAM могут это делать, но, например, ADAM9 не может этого делать вообще », — добавляет молекулярный биолог. Подробности теперь появляются в онлайн-журнале с открытым доступом eLIFE.
В исследованиях, поддерживаемых Национальным институтом стоматологических и черепно-лицевых исследований NIH, Альфандари и его коллеги, включая соисследователя Хелен Кузин и первого автора и постдокторского исследователя Викрама Хеджикара, хорошо известны тем, что отслеживают отдельные клетки в эмбрионах лягушек, чтобы узнать, как протеаза ADAM13 контролирует белки. в черепном нервном гребне, чтобы сформировать челюсть и лицо. Миграция клеток черепного нервного гребня является общей для всех эмбрионов позвоночных, включая человека, и дефекты их продуцирования или миграции приводят к серьезным лицевым порокам.Он отмечает, что после многих лет этой работы Альфандари и его коллеги теперь углубляются в детали того, на что способно семейство белков ADAM. «Что интересно в этом, так это то, что мы показали, что ADAM13, который является одним из более чем 30 членов этого семейства, контролирует два важных фактора транскрипции, которые связываются с ДНК и включают гены».Он объясняет, что arid3a у людей контролирует решения о судьбе клеток, то есть заставляет незарегистрированные стволовые клетки дифференцироваться из наивного состояния в клетку, которая знает свое дело.
В этой роли arid3a можно рассматривать как «фактор против стволовых клеток», потому что он блокирует способность стволовых клеток оставаться наивными. Альфандари шутит: «Это выгоняет детей из дома и заставляет их ходить в школу и изучать ремесло».Он добавляет, что особая роль arid3a в принуждении клетки к специализации имеет значение для рака. Когда клетки дифференцируются, они часто перестают делиться; они редко делают и то, и другое.
Вынуждая дифференцироваться, arid3a подавляет деление клеток. Он объясняет: «В опухоли это означает, что arid3a заставляет опухолевые клетки оставаться на месте и выполнять работу, а не делиться. Они более доброкачественные, имеют тенденцию оставаться на месте и не метастазировать». Таким образом, прогноз для пациента с опухолью с большим содержанием arid3a лучше, чем с опухолью с низким содержанием arid3a, поскольку при меньшем количестве они размножаются больше.
Альфандари добавляет: «Возможно, это может дать нам новый инструмент для борьбы с опухолями, если вы сможете контролировать активность ADAM извне, вы также сможете контролировать arid3a.
Это надолго, я мечтаю о том, что может произойти. Мы еще не знаем, может ли ADAM сыграть роль таким образом в борьбе с раком, но это новая возможность ».
Что касается tfap2-, у всех изученных до сих пор видов он контролирует клетки на границе нервной пластинки эмбриона, которые продолжают формировать все органы чувств для слуха, зрения и обоняния, а также все черепно-лицевые структуры. , так что «tfap2- в значительной степени определяет эту группу клеток во время эволюции позвоночных», — отмечает директор лаборатории.«Для нашей работы это очень важно, потому что это помогает нам понять, как клетки нервного гребня приобретают свою специализацию, и узнавать, как и куда двигаться. Это также предполагает, что белки ADAM в других типах клеток могут регулировать аналогичные процессы».
Молекулярный биолог говорит, что ADAM13 считался «сдержанным игроком, но не критичным». В самом деле, он думает о белках ADAM как о механизме тонкой настройки, как о тренере в кулуарах футбольного матча. «Если вы потеряете тренера, команда сможет продолжать работать, даже если будет менее эффективной. Если эмбриону не хватает ADAM13, он может выжить, но с врожденными дефектами».Однако факторы транскрипции arid3a и tfap2- гораздо более важны, они больше похожи на квотербека. «Если вы потеряете квотербека, команда не сможет продолжить игру», — говорит он. «Если вы потеряли arid3a и tfap2-alpha, они абсолютно необходимы для эмбриона, и без них он не сможет выжить».
В будущем, говорит Альфандари, его лаборатория продолжит определение частей ADAM13 и arid3a, которые взаимодействуют друг с другом, и того, как arid3a перемещается между ADAM на поверхности клетки и генами в ядре. «Наша цель — выяснить конкретные белковые последовательности, которые контролируют arid3a», — отмечает он. «Это займет еще пять лет».