«Встреча с этим пациентом в Техасской детской больнице вдохновила меня на начало исследования, чтобы узнать больше об этом заболевании», — сказал первый автор-корреспондент доктор Майкл Ванглер, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Медицинском колледже Бейлора. Семья пациента узнала об этом исследовании и предложила свою помощь.
Они начали Zellfest, мероприятие по сбору средств в Сан-Антонио, штат Техас, которое частично поддержало наше расследование. Это привело нас к совместному изучению этого заболевания на модели плодовой мухи. с исследовательской группой во главе с доктором Хьюго Белленом, профессором молекулярной генетики и генетики человека и исследователем из Медицинского института Говарда Хьюза при Медицинском колледже Бейлора ».
Нарушение пероксисомального биогенеза является результатом дефектов генов, которые образуют пероксисомы, важные микромашины внутри клетки, которые участвуют в расщеплении и производстве определенных липидов. Когда пероксисомы не образуются, у людей развивается широкий спектр состояний, которые могут включать плохой мышечный тонус, судороги, потерю слуха и зрения, плохое питание, аномалии скелета, а также опасные для жизни проблемы в таких органах, как печень, сердце и почки. . Нет никакого лечения или лечения, кроме паллиативной помощи.
«Хорошо известно, что при этом заболевании изменяются несколько липидных путей; это известные пероксисомные функции, но очень мало внимания уделялось другим частям метаболизма. Все думали, что это в основном нарушение липидов», — сказал Ванглер.
Неожиданное открытиеИсследователи генетически сконструировали лабораторную муху Drosophila, лишенную двух генов, необходимых для производства пероксисом, PEX2 и PEX16, а затем проанализировали метаболизм мух.
«Мы начали сотрудничество с доктором Джеймсом МакНью, профессором биологических наук в Университете Райса, который начал изучать мух с помощью метаболомики», — сказал Ванглер. «Метаболомика похожа на получение снимка всего метаболизма организма путем одновременного измерения сотен небольших молекул, а не сосредоточения внимания на одной молекуле за раз. Мы проанализировали липиды, малые углеводы, аминокислоты, холестерин и малые липиды.
Это подход дал нам общее представление о метаболизме организма ».Ученые обнаружили, что у мух, лишенных генов пероксисом, было много проблем, наблюдаемых у пациентов. Ученые узнали, например, что у этих мух была короткая жизнь и проблемы с опорно-двигательным аппаратом. Их тщательный анализ показывает, что мухи без генов PEX представляют собой животную модель, на которой можно дополнительно изучить состояние человека.
«Кроме того, мы были удивлены, обнаружив, что эти мухи очень чувствительны к диете с низким содержанием сахара», — сказал Ванглер. «Они не переносят диету с низким содержанием сахара так же хорошо, как обычные мухи; без сахара мухи без пероксисом, кажется, голодают».Исследователи также применили метаболомический подход к мышам, генетически модифицированным без гена PEX мыши. Как они обнаружили у мух, у мышей без пероксисом также были изменения в метаболизме сахаров.«Мы понимаем, что ферменты, расщепляющие сахар, не связаны напрямую с пероксисомами», — сказал Ванглер. «Мы продолжаем наши исследования и надеемся, что они помогут нам лучше понять, как метаболизм сахара связан с нарушениями пероксисомного биогенеза».
Редкие заболевания помогают понять общие болезни«Пероксисомы также играют роль в распространенных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и рак», — сказал Ванглер. «Изучение этого редкого заболевания может помочь нам лучше понять пероксисомы, и, в свою очередь, эти знания помогут прояснить роль пероксисом в болезни Альцгеймера и других расстройствах. Редкие заболевания могут помочь понять проблемы, которые также способствуют более распространенным заболеваниям».