Дэйв Паглиарини, директор по метаболизму Исследовательского института Моргриджа и адъюнкт-профессор биохимии UW-Madison, работает над выявлением более 200 белков, связанных с митохондриями, которые в настоящее время не имеют определенной функции. Завершение этого процесса даст науке полную карту митохондриальной функции и поможет обнаружить происхождение более 150 плохо изученных заболеваний, связанных с митохондриями.
Новые возможности этой карты обретают форму сегодня. Два связанных исследования под руководством Pagliarini Lab, опубликованные последовательно сегодня (август.
4) выпуск журнала Molecular Cell, определение функций трех малоизвестных митохондриальных белков, которые играют прямую или потенциальную роль в заболевании.
Митохондрии — это крошечные органеллы, которые существуют во всех клетках человека, кроме красных кровяных телец, и потребляют около 95 процентов кислорода, которым дышат люди, для производства аденозинтрифосфата (АТФ), химической валюты клетки.
Митохондриальные заболевания поражают примерно 1 из 4000 человек, и в настоящее время нет доступных лицензированных методов лечения, кроме лечения витаминами и добавками.
«Мы начали с попытки узнать что-то о том, что делают эти белки, понимая, с какими другими белками они физически взаимодействуют», — говорит Паглиарини. Для этого группа Паглиарини объединилась с лабораторией Джоша Куна, группой, которая специализируется на масс-спектрометрии и анализе белков.
Используя передовые методы спектрометрии Coon Lab, они получили подсказки о функциях не охарактеризованных белков, сопоставив их взаимодействия с известными.
«В нашей первой статье мы обнаружили около 2 000 взаимодействий, которые, по нашему мнению, являются особенно надежными, из более чем 100 000 в общей сложности», — говорит он. «Эти два процента взаимодействий действительно говорят нам кое-что о функции белков и будут очень полезны исследовательскому сообществу в предстоящие годы."
Исследования уже помогли определить функцию трех ранее неизвестных белков. Первый играет ключевую роль в сборке комплекса I, первого из серии белковых комплексов, используемых для создания АТФ.
Недостатки комплекса I представляют собой самый большой класс врожденных нарушений метаболизма. Ученые выяснили, что комплекс I не работает при отсутствии этого белка.
«Пациенты с комплексным дефицитом I не могут превращать сахар и другие источники топлива в энергию», — говорит Брендан Флойд, докторант и соавтор докторской диссертации UW-Madison. "Они не могут производить АТФ и выполнять другие процессы.
Симптомы могут быть очень разнообразными, от тяжелых врожденных заболеваний, которые приводят к летальному исходу, до последствий в более позднем возрасте, связанных с неспособностью нормально расти или заниматься спортом."
Флойд говорит, что команда подтвердила этот вывод, исследуя случай пациента с комплексным расстройством I. У этого пациента, по-видимому, был дефицит белка, который команда определила.
Два других недавно определенных белка участвуют в производстве и использовании кофермента Q, молекулы, которая необходима для производства энергии во всех клетках. Коэнзим Q был назван «свечой зажигания» клетки, поскольку все виды топлива, расщепляемые митохондриями с образованием АТФ, зависят от его действия.
Врожденный дефицит коэнзима Q может приводить к мозговым и мышечным заболеваниям, а коэнзим Q может быть в меньших количествах у людей с раком, диабетом, сердечными заболеваниями, паркинсонизмом и другими заболеваниями.
Флойд говорит, что определение функции белков может стать важным первым шагом в конечном стремлении к разработке методов лечения. Открытия функции белков за последние 20 лет послужили толчком для лечения муковисцидоза, а способность подавлять определенные типы экспрессии белка лежит в основе статиновых препаратов, снижающих уровень холестерина.
Во второй статье была выявлена связь между белком, используемым в синтезе кофермента Q, и развитием мозжечковой атаксии, которая приводит к нарушениям баланса, походки и движения глаз.
Международное сотрудничество с Элен Пуччо и коллегами из Франции было ключевым для этой работы. Исследователи обнаружили, что этот белок необходим для сборки других белков, связанных с коферментом Q, в комплекс внутри митохондрий.
Работая с Крейгом Бингманом, кристаллографом белков из отдела биохимии в UW-Madison, команда также сделала новые снимки этого белка в действии.
Джонатан Стефели, научный сотрудник и соавтор докторантуры Моргриджа, говорит, что исследования будут продолжены, чтобы найти еще много недостающих шагов на пути образования коэнзима Q. Эта молекула может вырабатываться только в организме и не поступает с пищей. «Если мы знаем биохимические функции белков на этом пути, мы могли бы разработать терапию или лекарства, которые обходят дисфункциональную стадию производства кофермента Q», — говорит он.
Паглиарини говорит, что эти результаты лишь поверхностные сведения о том, какую полезную информацию можно найти в их базе данных о взаимодействии белков, которая является общедоступной и доступной для исследовательского сообщества. Этот первоначальный проект был сосредоточен на 50 не охарактеризованных белках, которые, основываясь на поиске литературы, показали некоторую вероятность того, что они связаны с болезнями человека. «Мы надеемся, что исследователи во всем мире будут использовать наши данные, чтобы лучше понять, как работают эти митохондриальные белки, что даст нам возможность исправить их, когда они работают со сбоями», — говорит Паглиарини.