«Мы обнаружили, что MRSA продуцирует токсины, которые убивают мышечные клетки, важные для перекачки лимфы», — говорит Тимоти Падера, доктор философии из Лаборатории биологии опухолей в отделении радиационной онкологии MGH, старший автор отчета. «MRSA с генетическим дефицитом, который снижает количество продуцируемого токсина, не убивает лимфатические мышечные клетки, что подтверждает роль бактериальных токсинов в пост-MRSA нарушении лимфатической функции, а также может предложить возможную стратегию лечения».Серьезные кожные инфекции, называемые целлюлитом, ежегодно регистрируются примерно у 14 миллионов пациентов в США, причем 30 процентов из них вызваны MRSA. Серьезные случаи, требующие внутривенного введения антибиотиков, приводят к 500 000 госпитализаций каждый год, и 50 000 из этих пациентов будут иметь рецидивирующие инфекции, которые потребуют повторной госпитализации в течение месяца. Пациенты с лимфедемой — отеком и скоплением жидкости, вызванными повреждением или блокировкой лимфатической системы — особенно склонны к рецидивирующим инфекциям, которые могут усугубить существующую лимфедему.
Но до сих пор не проводились исследования потенциального взаимодействия между бактериальными инфекциями и лимфатической функцией.В отличие от сердечно-сосудистой системы, в которой кровь продвигается по артериям и венам за счет перекачки сердца, в лимфатической системе лимфатическая жидкость, которая несет иммунные клетки и другие важные факторы, перекачивается за счет сокращения лимфатические сосуды, управляемые лимфатическими мышечными клетками. Эксперименты на мышах, моделирующих тканевые инфекции MRSA, проведенные членами группы, включая ведущего автора Денниса Джонса, доктора философии, показали, что сама инфекция исчезла в течение 30 дней, а связанное с этим воспаление исчезло в течение 60 дней.
Но лимфатические сосуды в тканях, инфицированных MRSA, показали аномалии, в том числе увеличенный диаметр сосудов и более слабые, менее частые сокращения, которые все еще присутствовали через 120 дней после индукции инфекции. Тщательное обследование показало, что количество лимфатических мышечных клеток, окружающих лимфатические сосуды, истощилось уже через 260 дней после заражения.
«Мы предполагали, что найдем результаты, аналогичные нашим предыдущим измерениям нарушения лимфатической функции при воспалении, которое не было связано с инфекцией», — говорит Падера. «Но в то время как лимфатическая помпа была восстановлена после разрешения стерильного воспаления, нарушение, вызванное MRSA, сохранялось еще долго после того, как инфекция была разрешена и воспаление прекратилось. Это постоянство в течение долгого времени после того, как бактерии были устранены, можно объяснить потерей лимфатических мышечных клеток. "Воздействие на культивируемые мыши и лимфатические или гладкомышечные клетки человека белками, продуцируемыми MRSA, привело к гибели этих клеток, а подробный анализ белков, продуцируемых MRSA, выявил значительное количество известных патогенных токсинов. Поскольку экспрессия многих токсинов MRSA контролируется генетическим элементом, называемым дополнительным регулятором гена (agr), команда протестировала мутантную форму MRSA, лишенную agr, против нескольких типов культивируемых клеток и на их модели на животных. Agr-мутантный MRSA не продуцировал белки, убивающие мышечные клетки, а лимфатическая функция, включая силу и частоту сокращения сосудов, была значительно лучше у мышей, инфицированных мутантным штаммом, чем у животных, инфицированных немутантным штаммом. напряжение.
«Наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что нацеливание на действие agr во время и после заражения MRSA может сохранить лимфатические мышечные клетки и, как следствие, лимфатическую функцию», — говорит Падера, доцент кафедры радиационной онкологии в Гарвардской медицинской школе. «Теперь нам нужно подтвердить, приводит ли инфекция MRSA к нарушению лимфатической функции у людей, и определить специфические токсины MRSA, которые вызывают гибель лимфатических мышечных клеток».Дополнительными соавторами статьи по научной трансляционной медицине являются Элко Мейджер, доктор медицинских наук, доктор философии Шан Ляо, Этель Перейра, доктор философии, Эхо Бута, доктор философии, Кихун Юнг, доктор философии, Шан Минь Чин, Пейген Хуанг, доктор медицины, и Лэнс Манн, Доктор философии, лаборатории Стила, радиационная онкология MGH; Седрик Блаттер, доктор философии, и Бенджамин Вакок, доктор философии, Центр фотомедицины MGH Wellman; и Майкл Отто, доктор философии, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний.
Поддержка исследования включает гранты Национальных институтов здравоохранения R21 AI097745, DP2 OD008780, R01 CA214913 и R01HL128168, а также поддержку со стороны Исполнительного комитета MGH по временному фонду поддержки исследований.