Гвадецитабин работает, чтобы обратить вспять так называемое эпигенетическое изменение в раковых клетках, известное как метилирование, которое может изменять генетическую активность клеток таким образом, чтобы блокировать действие генов, подавляющих опухоль, заставляя клетки становиться злокачественными и устойчивыми к терапии. Обращая вспять это изменение в раковых клетках, препарат восстанавливает уязвимость раковых клеток к таким лекарствам, как иринотекан.
В клиническое испытание вошли 22 пациента с метастатическим колоректальным раком, которые ранее лечились иринотеканом и у которых болезнь прогрессировала.
Пациенты были разделены на четыре группы, каждая из которых получала разные дозы гвадецитабина в комбинации с иринотеканом в среднем в течение четырех месяцев.
Во время исследования 15 пациентов прошли по крайней мере одно сканирование изображений, чтобы повторно проверить степень и локализацию их раковых опухолей, при этом у 12 пациентов наблюдалась стабильная болезнь в течение более четырех месяцев, в среднем, и у одного пациента наблюдалась частичная реакция. к лечению (измеряется как уменьшение размера опухолей не менее чем на 30%).)
Хотя основная цель исследования заключалась в проверке безопасности, а не эффективности доз гвадецитабина, «мы были очень рады видеть некоторых пациентов, которые получали пользу от комбинации методов лечения от многих месяцев до более чем года», — говорит Нилофер Азад, М.D., профессор онкологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
Исследование также показало признаки того, что гвадецитабин снижает метилирование раковых клеток. «Мы действительно увидели, что введение более высокой дозы препарата, по-видимому, вызывает лучший ответ на метилирование у пациентов», — говорит Валери Ли, М.D., научный сотрудник онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела. "Однако казалось, что пациенты реагировали на все уровни приема препарата."
Среди побочных эффектов комбинированного лечения 16 пациентов испытали нейтропению, низкий уровень лейкоцитов, борющихся с инфекцией, называемых нейтрофилами; у пяти пациентов с нейтропенией была лихорадка; трое пациентов заболели анемией; и у двух пациентов развилась тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов, свертывающих кровь.
Другие побочные эффекты включали диарею (три пациента), усталость (два пациента) и обезвоживание (два пациента). Во время исследования был зарегистрирован один случай смерти, возможно, в результате фебрильной нейтропении, вызванной лечением.
Настоящее исследование было основано на предыдущих исследованиях в лаборатории Ниты Ахуджи, М.D., директор программы саркомы и поверхностных злокачественных новообразований брюшины и профессор хирургии Медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса, которые показали, что гвадецитабин ограничивает рост клеточных линий колоректального рака в сочетании с иринотеканом, говорит Азад.
Комбинация лекарств проходит испытания в рамках продолжающегося клинического исследования фазы II (NCT01896856) на более широкой группе пациентов с метастатическим колоректальным раком во многих учреждениях, чтобы определить эффективность двойной терапии по сравнению с режимами химиотерапии, которые не включают гвадецитабин, — говорит Азад.
Ученые, возглавляющие новое исследование, также будут искать биомаркеры у пациентов, которые могут помочь определить, какие из них с наибольшей вероятностью получат пользу от гвадецитабина и иринотекана. Ли говорит, что исследовательская группа будет измерять степень метилирования в клетках пациентов, когда они начнут лечение, и наличие генов, связанных с устойчивостью к иринотекану, среди других возможных биомаркеров.
В 2015 году в США проживало более 130 000 человек.S. диагностирован рак толстой кишки. Пятилетняя выживаемость среди людей с локализованным раком толстой кишки составляет более 90 процентов, но только 20 процентов у людей с метастатическим раком.
Гвадецитабин — экспериментальный препарат, который не был одобрен для использования в США.S.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Он производится компанией Astex Pharmaceuticals, спонсором исследования под руководством Джона Хопкинса.
Исследование также было поддержано исследовательским институтом Ван Андела SU2C / AACR Epigenetics Dream Team.
Другие ученые, которые участвовали в исследовании, включают Джуди Ван, Ануп Шарма, Закари Кернер, Стивен Бэйлин, Эллен Лилли и Томас Браун из Johns Hopkins; Энтони Эль Хуэйри из Университета Южной Калифорнии; Хенк Верхой и Эльске Готьес из Университета Врие в Нидерландах; и Питер Джонс из Исследовательского института Ван Андел.