«В будущем, возможно, появится возможность использовать этот подход для взятия клеток у пациента с дефектной хромосомой с множеством отсутствующих или дублированных генов и спасения этих клеток путем удаления дефектной хромосомы и замены ее нормальной хромосомой», — сказал старший. автор Энтони Виншоу-Борис, доктор медицины, доктор философии, Джеймс Х. Джуэлл, доктор медицины ’34, профессор генетики и заведующий кафедрой генетики и геномных наук Медицинской школы Кейс Вестерн Резерв и Медицинский центр Кейс университетских больниц.Виншоу-Борис руководил этим исследованием, будучи профессором педиатрии, Института генетики человека и Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод в Калифорнийском университете, Сан-Франциско (UCSF), прежде чем присоединиться к преподавательскому составу в Case Western Reserve в июне 2013 года. .Люди с кольцевыми хромосомами могут иметь различные врожденные дефекты, но почти все люди с кольцевыми хромосомами, по крайней мере, демонстрируют низкий рост из-за проблем с делением клеток. Нормальная хромосома линейна, с защищенными концами, но с кольцевыми хромосомами два конца хромосомы сливаются вместе, образуя круг. Это слияние может быть связано с большими концевыми делециями — процессом, при котором части хромосомы или последовательности ДНК отсутствуют.
Эти делеции могут привести к отключению генетических нарушений, если гены в делеции необходимы для нормальных клеточных функций.До сих пор ученым не удавалось найти эффективные контрмеры. Международная исследовательская группа обнаружила возможность замены неисправной кольцевой хромосомы на нормально функционирующую во время перепрограммирования клеток пациента в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). Перепрограммирование ИПСК — это методика, разработанная Шинья Яманака, доктором медицины, соавтором статьи в Nature.
Яманака — старший научный сотрудник Института Гладстона, аффилированного с UCSF, профессор анатомии в UCSF и директор Центра исследования и применения iPS-клеток (CiRA) в Институте интегрированных исследований клеток и материалов (iCeMS) в Университете Киото. . В 2012 году он получил Нобелевскую премию по медицине за разработку техники репрограммирования.Марина Берштейн, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Виншоу-Бориса в UCSF, вместе с Йохеем Хаяши, докторантом лаборатории Яманака в Институте Гладстона, перепрограммировали клетки кожи трех пациентов с аномальным развитием мозга из-за редкого заболевание, называемое синдромом Миллера-Дикера, которое возникает в результате больших терминальных делеций в одном плече хромосомы 17. У одного пациента была кольцевая хромосома 17 с делецией, а у двух других пациентов были большие терминальные делеции в одной из их хромосомы 17, но не в кольце. Кроме того, у каждого из этих пациентов была одна нормальная 17-я хромосома.
Исследователи заметили, что после перепрограммирования кольцевая хромосома 17, в которой была делеция, полностью исчезла и была заменена дублированной копией нормальной хромосомы 17. Однако терминальные делеции у двух других пациентов остались после перепрограммирования. Чтобы убедиться, что это явление не является уникальным для кольцевой хромосомы 17, они перепрограммировали клетки двух разных пациентов, у каждого из которых были кольцевые хромосомы 13.
Эти перепрограммированные клетки также потеряли кольцевую хромосому и содержали дублированную копию нормальной 13 хромосомы.«Похоже, что кольцевые хромосомы теряются во время быстрого и непрерывного деления клеток во время перепрограммирования», — сказал Яманака. «Дублирование нормальной хромосомы затем исправляет потерянную хромосому».«Потеря кольца и дупликация целых хромосом происходят с определенной частотой в стволовых клетках», — пояснил Берштейн. «Когда дупликация хромосомы компенсирует потерю соответствующей кольцевой хромосомы с делецией, это дает возможность исправить крупномасштабные проблемы в хромосоме, которые не могут быть исправлены другими способами».
«Вполне вероятно, что наши результаты применимы к другим кольцевым хромосомам, поскольку потеря кольцевой хромосомы произошла в клетках, перепрограммированных у трех разных пациентов», — сказал Хаяси.«Теоретически, способ потенциально исправить хромосому с делециями или дупликациями — это сделать из нее кольцо, а затем избавиться от кольцевой хромосомы во время перепрограммирования», — добавил Виншоу-Борис. "Кольцевые хромосомы встречаются довольно редко, но хромосомные аномалии встречаются гораздо чаще и вызывают целый ряд серьезных врожденных дефектов.
Пока что эту хромосомную терапию можно проводить только для клеток в культуре, а не для людей. Однако это может быть полезно использовать это для восстановления тканей врожденных дефектов и других аномалий, обнаруживаемых у людей с хромосомными аномалиями, поскольку в будущем будут разработаны методы регенеративной медицины ».