ХОБЛ — третья по значимости причина смерти в США.«Это новая школа мысли с точки зрения того, что вызывает эмфизему, и новая школа мысли относительно того, как сигаретный дым делает то, что он делает», — сказал пульмонолог доктор Джек А. Элиас, декан медицины и биологических наук Университета Брауна. Автор исследования в Journal of Clinical Investigation. «Мы показываем, что многое из происходящего связано с митохондриями».
При ХОБЛ повреждение легочной ткани происходит за счет ошибочного пути митохондриального иммунного ответа, называемого «MAVS / RIG-I-подобный путь геликазы», естественной целью которого является борьба с вирусами и обеспечение других врожденных иммунных ответов. Белок, исследованный в новом исследовании, NLRX1, является известным ингибитором этого пути. Его эффект можно сравнить с листом стекла, который необходимо разбить, прежде чем кто-то сможет использовать огнетушитель.
В нормальных условиях стекло предотвращает активацию огнетушителя, а NLRX1 предотвращает активацию MAVS / RIG-подобного пути геликазы. При ХОБЛ сигаретный дым разбивает стекло NLRX1, вызывая чрезмерно бурную реакцию в неподходящих условиях с ужасными результатами для пациентов.«По нашим наблюдениям, NLRX1 является критическим ингибитором передачи сигналов MAVS / RIG-подобной геликазы, на которую влияет курение сигарет», — сказал ведущий автор исследования Мин-Джонг Канг, исследователь из Йельского университета и Брауна.
По словам исследователей, полученные результаты могут в конечном итоге привести к улучшению медицинского обслуживания. В одном из ключевых экспериментов на мышах ученые показали, что стимулирование сверхэкспрессии NLRX1 восстанавливает подавление иммунного ответа MAVS / RIG-подобной геликазы, блокируя развитие болезни.
Кроме того, продемонстрировав ключевую роль измеряемого белка и связанного с ним гена, по словам исследователей, исследование может привести к новому способу оценки риска развития ХОБЛ у пациента и потенциально может предсказать его тяжесть.
Клинические корреляции у людейИспользуя образцы легочной ткани от пораженных и здоровых пациентов, исследователи смогли увидеть четкую взаимосвязь между уровнями экспрессии NLRX1 и клинической стадией нынешних и бывших курильщиков с ХОБЛ. В трех независимых группах пациентов они наблюдали не только то, что уровни NLRX1 были ниже у людей с этим заболеванием, но и то, что чем хуже стадия заболевания, тем ниже были уровни.Образцы поступили от пациентов через Национальный институт здоровья, Университет Питтсбурга и Медицинский центр Асан в Южной Корее.
Последствия для пациентов были ясны в когорте NIH. Низкие уровни NLRX1 были связаны с показателями более тяжелого дыхания, более низкого качества жизни и худшего прогноза.«Мы заметили, что уровни этой молекулы могут объяснить различные аспекты серьезности заболевания и симптомов пациента», — сказал Канг.
Манипуляции на мышахНа моделях мышей исследователи смогли непосредственно изучить взаимосвязь между воздействием сигаретного дыма, NLRX1, и MAVS / RIG-подобным геликазным путем.
Мыши, подвергавшиеся воздействию дыма, демонстрировали более низкие уровни экспрессии NLRX1, чем контрольные мыши, которые не подвергались воздействию. У мышей, у которых отсутствует ген NLRX1, развилась повышенная степень эмфиземы при воздействии дыма.
Другие тесты показали, что у мышей, лишенных гена NLRX1, проявляется каскад молекулярных ответов — в частности, нарушение баланса протеазных белков, — которые другие исследователи ранее связывали с ХОБЛ. Исследователи также отметили завышенные уровни гибели клеток легких у мышей, у которых отсутствовал NLRX1, что согласуется с другой гипотезой о том, как развивается ХОБЛ.«Теперь у нас есть общий знаменатель, который, кажется, объединяет все эти гипотезы», — сказал Элиас.
Показав, что недостаток NLRX1 в значительной степени связан с проблемами, связанными с воздействием сигаретного дыма, исследователи перешли к определению того, будет ли полезно усиление экспрессии белка. Они использовали сконструированный вирус, чтобы побудить мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма (CS), сверхэкспрессировать NLRX1, в то время как они оставили других мышей, подвергшихся воздействию дыма, без этой стимуляции. Через шесть месяцев у мышей с более высоким уровнем экспрессии белка было значительно меньше повреждений легких, чем у мышей без этого преимущества.
Команда подала заявку на предварительный патент на идею.Дальнейшие эксперименты связали NLRX1 с MAVS / RIG-подобным геликазным путем в контексте воздействия сигаретного дыма.
Например, в одном эксперименте исследователи показали, что в то время как у мышей, подвергшихся курению и не имеющих гена NLRX1, развивалась усиленная эмфизема, у мышей, подвергшихся курению, отсутствовали как ген NLRX1, так и ген MAVS, который является центральным интегратором MAVS / RIG-подобной геликазы. пути, имели гораздо меньшее повреждение легких. Другими словами, недостаток белка не был проблемой для мышей, у которых также отсутствовал путь, который он подавляет.Далее для NLRX1
Несмотря на все собранные доказательства, у исследователей все еще есть вопросы, на которые нужно ответить. Они еще не знают, как сигаретный дым подавляет NLRX1 у людей. Когда воздействие дыма у мышей прекращается, воспаление имеет тенденцию исчезать, но у людей этого не происходит.
Исследователи также хотят выяснить, влияют ли вариации гена белка, такие как различия в отдельных нуклеотидах, на предрасположенность пациента к ХОБЛ.