Что общего у диабета 1 и 2 типа, так это отмирание вырабатывающих инсулин бета-клеток, которые обнаруживаются на поджелудочной железе. Это лишает организм важной сигнальной молекулы, которая играет важную роль в том, как клетки поглощают глюкозу из крови и усваивают это топливо.
МикроРНК вызывает гибель клеток
До сих пор было неясно, от чего именно умирают бета-клетки. Теперь исследователи из группы, возглавляемой Маркусом Стоффелем, профессором Института молекулярного здоровья ETH Zurich, обнаружили новые механизмы, определяющие, почему эти инсулин-продуцирующие клетки перестают функционировать. Их смерть вызвана массовым перепроизводством коротких цепей рибонуклеиновой кислоты, известной как микроРНК (miR) 200.
Исследователи обнаружили, что продукция miR-200 значительно увеличивается в бета-клетках диабетических мышей, что приводит к избытку этой конкретной микроРНК. Используя мышиную модель, они смогли продемонстрировать, что они могут быстро вызвать гибель бета-клеток — и мышей — путем форсирования продукции miR-200.
И наоборот, биологи также смогли использовать модель на мышах, чтобы показать, что, блокируя miR-200, они могут гарантировать выживание бета-клеток, даже если они находятся в экстремальном стрессе. Одним из примеров клеточного стресса был случай, когда у мышей наблюдались проблемные уровни липидов в крови; другой случай произошел, когда эндоплазматический ретикулум, в котором вырабатывается инсулин, находился в состоянии стресса.
«Эти наблюдения чрезвычайно показательны и интересны, — говорит Стоффель. Они указывают на то, что miR-200 играет ключевую роль в выживании этого жизненно важного типа клеток.
Очевидно, miR-200 может вызывать запрограммированную гибель клеток, известную как апоптоз, в бета-клетках.
Бета-клетки выгорают
Бета-клетки играют важную роль в возникновении диабета. Один из предшественников диабета — инсулинорезистентность.
Например, у людей с избыточным весом мышечные клетки либо недостаточно, либо совсем не реагируют на инсулин, гормон, вырабатываемый и экспрессируемый бета-клетками. Это заставляет бета-клетки делиться и расти, чтобы увеличить выработку инсулина. Однако после периода сверхурочной работы бета-клетки истощаются и отмирают.
Организму не хватает инсулина, и в результате возникает диабет.
«В определенной степени то же самое происходит с беременными женщинами, но после беременности этот процесс деления клеток и повышенного высвобождения инсулина обратим», — говорит Стоффель. Этот процесс необратим у людей с ожирением, у которых также есть проблемы с уровнем липидов в крови, что создает дополнительную нагрузку на их бета-клетки.
Триада микроРНК
Исследовательская группа Стоффеля недавно определила несколько микроРНК, которые связаны с жизнью и функцией бета-клеток и, следовательно, с диабетом. «Похоже, что несколько микроРНК действуют на бета-клетки, выполняя различные задачи по управлению стрессом», — говорит он.
Одно из обнаруженных ими семейств miR играет центральную роль в делении бета-клеток в ответ на потребность в большем количестве инсулина. Если эта цепь РНК отсутствует, слишком мало клеток — если таковые имеются — будут делиться. Еще одно семейство микроРНК определяет, сколько инсулина вырабатывается и экспрессируется. «Теперь мы установили, что третье семейство, miR-200, отвечает за жизнь и смерть бета-клеток», — резюмирует Стоффель.
Эти короткие последовательности РНК демонстрируют большой терапевтический потенциал. Их активность может подавляться соответствующей цепью, которая идеально дополняет последовательность — Штоффель называет эти антагомиры. Антагомиры в настоящее время проходят фазу II клинических испытаний для лечения гепатита С. Антагомир для miR-122 останавливает размножение вируса гепатита С. Вопрос о том, можно ли и каким образом использовать антагомиры для борьбы с вредными микроРНК, участвующими в диабете, требует дополнительных исследований.
Существенный уровень регулирования
МикроРНК являются частью сложной иерархической регуляторной сети, включающей взаимодействия на нескольких уровнях. Определенные молекулы, известные как факторы транскрипции, регулируют активность генов на уровне ДНК, например, подавляя ген, чтобы он не мог быть транскрибирован.
Именно на уровне этих транскрипций, известных как информационная РНК, работают микроРНК, ингибируя трансляцию информационной РНК в белок. «Тонкая настройка, за которую отвечают микроРНК, долгое время недооценивалась», — говорит Стоффель. Незначительные изменения в регуляции генов могут иметь огромное влияние на поведение клеток. Эти короткие цепочки РНК смягчают реакцию клеток на стресс, гарантируя, что она не выйдет из-под контроля. «Таким образом, микроРНК также контролируют кризисные ситуации», — говорит Стоффель.
МикроРНК регулируют клеточные процессы на протяжении веков, о чем свидетельствует филогения. У людей около 21000 генов, из которых от 700 до 1000 кодируют микроРНК, и 300 из этих генов присутствуют во всех высших формах жизни, от червей до людей.