Заболевание обычно проявляется в возрасте от 50 до 60 лет и возникает в результате потери нервных клеток, продуцирующих дофамин, в черной субстанции, которая является частью среднего мозга. Под микроскопом видно, что пораженные клетки содержат нерастворимые осадки, состоящие из белка, называемого альфа-синуклеином.
На ранней стадии патологического каскада этот белок образует так называемые олигомеры, крошечные агрегаты, состоящие из небольшого количества молекул альфа-синуклеина, которые, по-видимому, очень нейротоксичны. К тому времени, когда у человека появляются первые явные симптомы, более половины уязвимых клеток уже потеряно.
Поэтому многие исследователи сосредотачиваются на разработке методов ранней диагностики состояния. Однако современные методы лечения только облегчают симптомы, поэтому исследовательские группы во главе с Армином Гизе и Кристианом Гризингером намеревались устранить основную причину гибели нервных клеток.
Вместе ученые разработали вещество, которое на мышиных моделях болезни снижает скорость роста белковых отложений и задерживает дегенерацию нервных клеток до беспрецедентной степени. Как следствие, мыши, обработанные этим агентом, остаются свободными от болезней дольше, чем контрольные мыши, не принимающие лекарства. «Самая поразительная особенность нового соединения заключается в том, что оно является первым, которое непосредственно нацелено на олигомеры и препятствует их образованию», — объясняет Кристиан Гризинджер, глава отдела структурной биологии на основе ЯМР и директор Института биофизической химии Макса Планка.
Открытие — результат многолетнего упорного труда. "Сочетание навыков из разных дисциплин стало ключом к нашему успеху. Биологи, химики, клиницисты, физики и ветеринары внесли свой вклад в разработку терапевтического соединения », — добавляет Армин Гизе, возглавляющий исследовательскую группу в Центре невропатологии и прионных исследований LMU.
Гиз и его коллеги систематически тестировали 20000 веществ-кандидатов на способность блокировать образование белковых отложений, типичных для этого заболевания.
В экране использовался чрезвычайно чувствительный лазерный анализ, разработанный Гизе много лет назад, когда он работал вместе с лауреатом Нобелевской премии Манфредом Эйгеном в Институте биофизической химии Макса Планка в Геттингене. Некоторые интересные ведущие соединения, выявленные на самом первом этапе программы скрининга, послужили отправной точкой для дальнейшей оптимизации. В конечном итоге одно вещество оказалось особенно активным.
Андрею Леонову, химику из команды Гризингера, наконец удалось синтезировать фармацевтически перспективное производное. Он хорошо переносится в дозировках со значительными терапевтическими эффектами, может вводиться с пищей и проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая высоких уровней в головном мозге. Обе команды уже подали заявку на патент на соединение, которое они назвали Anle138b — сокращение от имени и фамилии Андрея Леонова.
Сложная серия экспериментов предоставила обнадеживающие признаки того, что Anle138b также может иметь терапевтическое применение у людей.
Эти тесты включали не только биохимические и структурные исследования механизма действия Anle138b, но также использовали несколько животных моделей болезни Паркинсона, которые изучаются в Мюнхене и в лабораториях кластера совершенства «Наноразмерная микроскопия и молекулярная физиология мозга» в Геттингене. Было обнаружено, что мыши, подвергшиеся воздействию Anle138b, демонстрируют лучшую координацию движений, чем их нелеченные братья и сестры. «Мы используем своего рода фитнес-тест для оценки координации мышц», — объясняет Гиз. «Мышей помещают на вращающийся стержень, и мы измеряем, как долго животные могут сохранять равновесие."
Как правило, чем раньше началось лечение, тем дольше животные оставались свободными от болезней. Более того, полезные эффекты Anle138b не ограничиваются животными с болезнью Паркинсона. «Болезнь Крейтцфельдта-Якоба вызывается токсичными агрегатами прионного белка», — отмечает Гризинджер. "И здесь Anle138b эффективно препятствует слипанию и значительно увеличивает время выживания."Эти данные намекают на то, что Anle138b может также предотвращать образование нерастворимых отложений, образованных другими белками, такими как белок тау, который связан с болезнью Альцгеймера.
Дальнейшие эксперименты решат эту проблему. Таким образом, Anle138b будет полезным инструментом исследования в медицине, поскольку он позволит ученым изучить процесс образования олигомеров в пробирке и определить, как их сборка ингибируется. Исследователи надеются в конечном итоге получить новое представление о механизмах развития нейродегенеративных расстройств.
Препараты, доступные до сих пор для лечения болезни Паркинсона, контролируют только ее симптомы, усиливая функцию выживших нервных клеток в черной субстанции. «С Anle138b у нас может быть первый представитель нового класса нейрозащитных агентов, позволяющих замедлить или даже остановить прогрессирование таких состояний, как болезнь Паркинсона или болезнь Крейтцфельдта-Якоба», — говорит Гризингер.
Однако он предупреждает, что результаты, полученные на мышах, нельзя сразу применить к людям. Следующим шагом будет проведение тестов на токсичность на животных, не являющихся грызунами.
Только в случае успеха клинические испытания на пациентах станут реальной возможностью. Как подчеркивает клиницист Гизе: «Успешная разработка нового терапевтического средства для лечения реальных пациентов — трудоемкая задача, требующая большого количества работы, а также интуитивной прозорливости."