Секвенирование экзома, в отличие от секвенирования всего генома, основано на секвенировании только генов, кодирующих белок в геноме, и является эффективной и рентабельной стратегией выявления генетических мутаций, вызывающих заболевания. Однако секвенирование экзома может быть ограничено в применении, потому что все люди обладают множеством редких генетических вариантов, которые не вызывают заболеваний и представляют собой не что иное, как нормальный генетический фоновый шум. Для выявления генетических вариантов, вызывающих заболевание, требуется ДНК от нескольких человек в пострадавшей семье.
При заболеваниях с поздним началом, таких как БАС, не всегда возможно найти достаточно пациентов для секвенирования в одной семье.
Чтобы преодолеть это ограничение, Ландерс и его коллеги выполнили обследование всего экзома у 363 человек с семейным БАС, у каждого из которых также был член семьи с этим заболеванием. Исследователи провели анализ каждого кодирующего гена в геноме этих пациентов, а затем искали образцы редких, повреждающих мутаций, которые чаще появлялись у пациентов с БАС, чем в общей популяции.
"Каждый из нас является носителем редких мутаций, которые затрудняют идентификацию генов, связанных с заболеванием.
Анализируя частоту мутаций каждого гена у наших пациентов и сравнивая их с общей популяцией, мы смогли показать, что ген TUBA4A имеет повышенную частоту мутаций у пациентов », — сказал Ландерс, профессор неврологии в UMMS.
Дополнительное тестирование, проведенное Ландерсом и его коллегами, показало, что мутация гена TUBA4A на самом деле связана с БАС.
TUBA4A кодирует белок Tubulin Alpha 4A и обнаруживается во всех тканях человека с его наивысшими уровнями экспрессии в головном мозге.
В нервных клетках TUBA4A отвечает за перемещение жизненно важных строительных блоков из одной части клетки в другую. В частности, TUBA4A помогает построить сеть микротрубочек, одного из наиболее важных структурных компонентов нервной клетки. Ландерс и его коллеги обнаружили, что мутировавший белок TUBA4A токсичен для нейрона, ослабляя всю сеть микротрубочек.
«Это демонстрирует важность выявления даже редких мутаций, которые могут вызвать БАС, поскольку они могут указывать на общие пути, которые изменяются, что приводит к гибели моторных нейронов», — сказал Ландерс. «TUBA4A — один из нескольких генов цитоскелета, связанных с БАС. Это укрепляет мысль о том, что архитектура и динамика цитоскелета могут играть важную роль в развитии заболевания."
БАС — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее двигательные нейроны центральной нервной системы. Когда двигательные нейроны умирают, способность мозга посылать сигналы мышцам тела нарушается.
Это приводит к потере произвольных мышечных движений, параличу и, в конечном итоге, к дыхательной недостаточности. Причина большинства случаев БАС неизвестна.
Примерно 10 процентов случаев передаются по наследству. Хотя исследователи из UMMS и других организаций выявили несколько генов, вызывающих наследственный или семейный БАС, почти одна треть этих случаев имеет неизвестную генетическую причину.
«Постоянные усилия исследовательского сообщества по БАС по секвенированию геномов тысяч пациентов в рамках крупного международного сотрудничества, такого как это, станут бесценным ресурсом для выявления новых болезнетворных генов и путей, которые потенциально могут быть нацелены на терапевтическое вмешательство», — сказал Ландерс.