Результаты опубликованы в статье, опубликованной 27 февраля в журнале Nature Chemical Biology.
Протеасома представляет собой полую цилиндрическую структуру, которая служит своего рода утилизацией клеточного мусора.
Он пропускает белки через небольшие отверстия на каждом конце, измельчает их и выплевывает остатки. Когда плохой белок вырабатывается клеткой, этот белок маркируется цепями, состоящими как минимум из четырех копий небольшого белка, называемого убиквитином. Эти метки сигнализируют протеасоме о том, что плохой белок необходимо уничтожить. Одна часть протеасомы, называемая Rpn11, обрывает цепь убиквитина, когда дефектный белок помещается в мусорное ведро.
Этот шаг необходим, потому что цепь убиквитина слишком велика, чтобы поместиться внутри протеасомы.
Новое соединение, разработанное группой Deshaies в сотрудничестве с исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Диего, подавляет активность Rpn11, что делает невозможным полное уничтожение плохих белков протеасомой. Массовое накопление этих плохих белков вызывает катастрофический стресс в клетке, что приводит к ее гибели.
Хотя соединение влияет на протеасомы во всех клетках, считается, что нормальные клетки производят меньше дисфункциональных белков, чем раковые клетки.
Поэтому некоторые типы раковых клеток более чувствительны к ингибированию протеасом, чем нормальные клетки, и поэтому даже небольшая доза препарата может быть для них фатальной.
«Все современные противоопухолевые препараты, нацеленные на протеасомы, действуют путем ингибирования ферментов, расщепляющих белок внутри протеасомы; поэтому все они имеют схожие недостатки и со временем теряют эффективность», — говорит Цзин Ли, доктор биологии и биологии. инженер и первый автор статьи. «Наше исследование предлагает альтернативный путь к отключению функции протеасом, в том числе в клетках, которые больше не реагируют на существующие лекарства."
Соединение было протестировано на раковых клетках человека в лаборатории, но необходимо провести дополнительную работу для дальнейшего повышения его эффективности и оценки его потенциала в качестве терапевтического препарата путем тестирования на животных.