Посредством серии экспериментов с ядерным магнитным резонансом (ЯМР) ученые из Института биологических и биотехнологических исследований (IBBR) и Центра биомедицинской инженерии и технологий (BioMET) Университета Мэриленда в Балтиморе предложили новую молекулярную модель биологически активная форма лития. В новом выпуске Biophysical Journal они также сообщают о доказательствах того, что эта биоактивная форма может значительно продлевать активность сигнального пути в нервных клетках (нейронах) мозга, а также связывает, казалось бы, несопоставимые результаты предыдущих исследований препарата.
Хотя литий эффективен не для всех пациентов, литий является «фармакологическим средством первой линии» для случаев острого биполярного расстройства, как рекомендовано Американской психиатрической ассоциацией.
Но спустя почти пять десятилетий после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило литий в качестве долгосрочного лечения в 1970 году, вопрос о том, как соли образуются из этого обычного серебристо-белого металла, работающего в мозге, продолжает обсуждаться.
Команда пояснила, что новая модель дает свежий взгляд на то, что может уточнить исследования, направленные на определение биохимических целей лития и путей, посредством которых он оказывает свое благотворное психологическое воздействие. Модель также может помочь в разработке новых методов лечения расстройств настроения, которые столь же эффективны, как литий, но с меньшими побочными эффектами.
«Никто еще не обнаружил сайт связывания на белке, через который литий проявляет свои фармакологические эффекты, а это означает, что у нас все еще нет мишени, которую можно было бы использовать для управления разработкой лекарств», — сказал Джон Марино, Национальный институт стандартов и Исследователь технологий (NIST), возглавляющий группу по структуре и функциям биомолекул в IBBR, совместном институте NIST и Университета Мэриленда.
Но яблочко, которое нашла команда Марино, не является вашим типичным местом привязки.
«В нашей модели», — объяснил он, «литий действует как своего рода усилитель», оказывая эквивалент мягкого, но очень полезного толчка для многочисленных молекулярных комплексов, в основном состоящих из фосфата и магния.
В некотором смысле литий может быть модулятором производительности для этих функционально разнообразных комплексов.
Возможно, наиболее распространенным и влиятельным из этих комплексов является молекула, которая служит «химическим топливом» организма и важным клеточным сигнальным агентом — аденозинтрифосфат или АТФ. Положительно заряженные ионы магния должны связываться с АТФ, чтобы клетки могли использовать запасенную им энергию, что является предпосылкой для большинства биологических функций и процессов.
Ионы лития также обладают сродством к фосфатсодержащим соединениям, включая АТФ, и ряду белков, известных как ферменты, которые используют или производят АТФ. На основе более ранних исследований некоторые ученые предположили, что литий может конкурировать с магнием и вытеснять его и, таким образом, ингибировать эти ферменты, хотя доказательства были далеко не окончательными.
Итак, в новом исследовании исследователи начали с гипотезы о том, что литий может сотрудничать — или, по крайней мере, сосуществовать — с магнием в этих фосфатных комплексах. В серии экспериментов ЯМР, в которых используются те же магнитные свойства атомов, которые дают изображения МРТ в больницах и клиниках, команда собрала доказательства, указывающие на то, что вместо конкуренции ионы лития могут образовывать «тесную связь» с ионами магния и фосфатами.
Было обнаружено, что при концентрациях, соответствующих нормальным уровням дозировки, ионы лития притягиваются к АТФ-магнию с образованием комплекса АТФ-магний-литий. Исследователи сообщили, что этот комплекс может влиять на то, как АТФ функционирует в головном мозге и других частях тела. И это же трехстороннее взаимодействие — литий, магний и фосфат — могло бы «обеспечить общую связь между предыдущими исследованиями, которые идентифицировали, казалось бы, несвязанные ферменты в качестве мишеней для ионов лития», — сказал Марино.
Одно место, где это взаимодействие может быть значительным, — это поверхности нейронов, которые имеют различные рецепторы клеточной поверхности, связывающие АТФ.
Чтобы изучить эту возможность, команда исследовала нервные клетки крысы в растворе, содержащем ионы АТФ, магния и лития, по отдельности и в комбинации. Для каждой из этих смесей они наблюдали за поведением типа рецептора АТФ, который открывает канал, позволяющий потоку ионов кальция в нейроны, ключевую активность в передаче сигналов нейронов. Все вызвали одинаковый первоначальный ответ.
Однако комбинация АТФ-магний-литий заставляла рецептор оставаться активированным на 40 процентов дольше, чем стимул АТФ-магний. Еще предстоит изучить, способствует ли этот продолжительный сигнальный ответ стабилизирующему настроение эффекту лития и каким образом.
"Мы не говорим, что это вся история. Есть и множество других возможностей, — сказал Марино. «Но эта физическая модель обеспечивает новый интригующий способ широко рассматривать биоактивную форму лития — как работающую в тандеме с магнием за счет совместного связывания с фосфатсодержащими лигандами и тем самым влияя на функцию клеточных рецепторов и ферментов."