Это открытие указывает на возможные стратегии противодействия резистентности к существующим лекарствам, которые нацелены на мутацию B-raf V600E, или потенциальные альтернативы этим лекарствам. Это также может объяснить, почему мутация V600E, в частности, так часто встречается при меланомах.
Результаты планируется опубликовать в Molecular Cell.
Стимулирующая рост мутация V600E в гене B-raf присутствует в большинстве меланом, а также в некоторых случаях рака толстой кишки и щитовидной железы.
Доступны такие препараты, как вемурафениб, которые нацелены на эту мутацию, но в клинических испытаниях после периода очевидной ремиссии опухоли, несущие мутацию V600E, неизменно развивают лекарственную устойчивость.
Исследователи под руководством доктора философии Цзин Чен и Сумина Канга обнаружили, что мутация B-raf V600E стимулирует раковые клетки производить больше фермента лиазы HMG-CoA, и что клетки меланомы с мутацией V600E зависят от этого фермента, в то время как другие клетки меланомы не.
ГМГ-КоА-лиаза является частью пути кетогенеза, который позволяет организму расщеплять жиры для получения энергии при низком уровне глюкозы в крови. Кетогенез может быть активирован диетой с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, и обычно происходит в печени. Однако мутация B-raf V600E, по-видимому, включает кетогенез в раковых клетках.
Одним из альтернативных источников энергии, генерируемых посредством кетогенеза, является ацетоацетат, уровень которого контролируется HMG-CoA-лиазой. Исследователи обнаружили, что ацетоацетат в сочетании с мутацией B-raf V600E стимулирует пролиферацию.
«Этот комбинированный эффект объясняет, почему V600E является преобладающей мутацией B-raf при раке человека», — говорит Чен.
Многие возможные случайные мутации, происходящие в предраковых клетках, могут повлиять на B-raf. По словам Чена, именно эта мутация дает предраковой клетке эволюционное преимущество. Мутация V600E изменяет структуру B-raf, так что ацетоацетат связывает B-raf и способствует передаче онкогенных сигналов B-raf.
Повышенный уровень ацетоацетата, по-видимому, действует как механизм положительной обратной связи, ускоряющий рост.
Лекарства, которые ингибируют лиазу HMG-CoA или конкурируют с ацетоацетатом, могут быть альтернативой или противодействовать таким лекарствам, как вемурафениб, которые нацелены на V600E-мутантную форму B-raf.
Необходимо будет проверить эффективность и токсичность.
«Наши результаты подтверждают зарождающуюся концепцию метаболизма рака, когда определенные мутации изменяют метаболические пути в раковых клетках способом, который отличается от общего эффекта Варбурга, способствующего гликолизу», — добавляет Чен.
Большинство экспериментов в статье проводилось на клетках меланомы человека в культуре или инъецированных мышам.
Чтобы показать, что обнаруженные ими метаболические изменения были клинически значимыми, исследователи протестировали клетки лейкемии волосатых клеток (форма лейкемии, вызванной мутацией B-raf V600E), полученные непосредственно от пациентов, и обнаружили повышенные уровни HMG-CoA лиазы и ацетоацетата по сравнению с контрольные ячейки.