Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature, открывает двери для разработки нового класса лекарственных мишеней для лечения рака, а также воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона и псориаз.
«Наше новое исследование, показывающее полностью активную структуру лигазы RBR E3, имеет значительный терапевтический потенциал в онкологии и иммунологии», — сказал Бернхард Лехтенберг, Ph.D., докторант SBP и ведущий автор исследования. «Трехмерная структура, которую мы представляем, дает подробное представление о молекулярной архитектуре комплекса и позволяет нам сделать выводы о том, как он работает."
Убиквитин — это небольшой белок, который помогает регулировать функцию других белков в организме. Лигазы E3 осуществляют процесс, известный как убиквитинирование, при котором убиквитин прикрепляется к белку-субстрату, изменяя способ его функционирования.
Существует три класса лигаз E3, но представители типа RBR совсем недавно стали новым и относительно неиспользованным классом мишеней для открытия лекарств из-за их роли в модуляции иммунной системы.
«Мы были удивлены, обнаружив, что активная форма лигазы E3, которую мы проанализировали, называемая HOIP, присоединяет убиквитин заметно другим способом — удлиненным способом — по сравнению с другими типами лигаз E3», — сказал Стефан Ридл, доктор философии.D., адъюнкт-профессор онкологического центра SBP, назначенный NCI, и старший автор статьи. «Это может быть ключом к его роли в активации пути NF-kB, сигнального процесса, который хорошо зарекомендовал себя как регулятор выживания и смерти клеток и помогает координировать работу иммунной системы.
«NF-kB является главным регулятором воспаления внутри клеток, и его активация, как полагают, способствует развитию рака, ингибируя гибель клеток и способствуя воспалению.
Это исследование устраняет значительный технический барьер, препятствующий использованию лигаз RBR E3 в качестве лекарственной мишени для лечения рака и воспалительных заболеваний.
«Наш следующий шаг — продолжить очень тесно сотрудничать с нашими сотрудниками в области биологии и иммунологии, чтобы лучше понять регуляцию лигаз RBR E3», — добавил Ридл.
Исследование проводилось в сотрудничестве с Аргоннской национальной лабораторией и Университетом Отаго, Новая Зеландия.
Исследование было поддержано грантом NIH R01AA017238 и долгосрочной постдокторской стипендией EMBO (Бернхард Лехтенберг), стипендией Rutherford Discovery из Новой Зеландии и грантом NCI P30CA030199.
