Группы РНК-связывающих белков естественным образом возникают в нормальных нейронах во время стресса в виде стрессовых гранул (SG), которые осаждаются из воды внутри клеток. Однако в нормальных клетках процесс образования стрессовых гранул жестко контролируется, обратим и не приводит к заболеванию.
Ранее ученые полагали, что гидрофобные взаимодействия — или неспособность белка смешиваться с водой — вызывают образование стрессовых гранул. Однако д-р Стивен Бойнемс и его коллеги под руководством профессора Ван Ден Боша показали, что у пациентов с дефектами гена C9orf72 другой процесс также может вызывать это расслоение, которое предшествует образованию этих токсичных белковых агрегатов.Мутация облегчает агрегацию белков
Стресс-гранулы обычно ведут себя как жидкие белковые капельки внутри клетки, в то время как белковые агрегаты — нет. Мутация C9orf72 заставляет нейроны продуцировать небольшие, аномальные и сильно заряженные токсичные белки или пептиды.
Тем не менее, насколько именно эти пептиды токсичны, не было ясно. Исследовательская группа смогла наблюдать in vitro, что эти пептиды заставляют РНК-связывающие белки спонтанно слипаться и изменять динамику стрессовых гранул в клетках, делая их больше похожими на твердые тела, чем на жидкости.Профессор Людо Ван Ден Бош (VIB-KU Leuven): «Эти наблюдения дают нам больше информации о молекулярном процессе, который приводит к слипанию РНК-связывающего белка в семейном БАС и ЛВП. Считается, что этот процесс является важным шагом это происходит до необратимого «слипания» белков, которое является патологическим признаком этих заболеваний.
Когда образуется достаточно этих сгустков, нейрон не может функционировать и умирает ».Белковый комок антифриз
Междисциплинарный подход был жизненно важен для исследования, в лаборатории проф. Питер Томпа (VIB-VUB) и Лаборатория переключателей (VIB-KU Leuven) в тесном сотрудничестве с проф. Лаборатория Ван Ден Боша. Опыт этих исследовательских групп в агрегации белков и структурной биологии был важен для работы.
Основное оборудование масс-спектрометрии VIB также сыграло ключевую роль в определении того, какие белки реагируют на условия, создаваемые токсичными пептидами.Доктор Стивен Бойнемс (VIB-KU Leuven): «Основываясь на нашей совместной работе, будущие исследования могут быть сосредоточены на разработке молекулярного« антифриза », который предотвращает затвердевание этих жидких белков, тем самым останавливая агрегацию белков и гибель нейронов».
