«Мы знаем, что муковисцидоз вызывается мутациями в гене CFTR, но мы не знаем точно, как эти мутации влияют на функцию белка CFTR», — сказал Цзы-Чанг Хван, доктор философии, профессор медицинской фармакологии. и физиология в Медицинской школе MU и ведущий автор исследования. «Фактически, в белке может произойти около 2000 мутаций. Однако наше исследование выявило две аминокислоты в белке CFTR, которые служат своего рода воротами. Эти ворота являются ключевым фактором в регулировании потока ионов хлора — — один из ключевых ингредиентов соли — проникает в клетки и выходит из них через белок CFTR ».
Люди с муковисцидозом имеют дисбаланс соли в организме, вызванный дефектным белком CFTR. Поскольку снаружи клеток слишком мало соли и воды, тонкий слой слизи, который помогает защитить легкие от бактерий, становится очень толстым, и его трудно удалить при кашле. Эта густая слизь может закупорить дыхательные пути и привести к опасным инфекциям.
Хотя достижения в понимании и лечении этого состояния позволили многим людям с этим заболеванием дожить до 40 лет, большинство пациентов с муковисцидозом умирают от дыхательной недостаточности.«Во многих отношениях функцию белка CFTR можно сравнить с водопроводным краном, активируемым движением», — сказал Хван. «Чтобы кран работал, все его части должны функционировать должным образом.
Датчик движения должен обнаруживать движения ваших рук и посылать сигнал для открытия затвора, обеспечивая поток воды. Когда затвор в белке CFTR находится дефектный, поток ионов через клеточную мембрану нарушается.
Определив аминокислоты, которые составляют эти ворота, мы теперь имеем четкое представление о том, почему мутация в любой из этих двух аминокислот вызывает кистозный фиброз ».На протяжении десятилетий методы лечения муковисцидоза работали для максимального улучшения функции органов и предотвращения отказа органов, но не устраняли коренные причины заболевания. Однако в 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило препарат ивакафтор для лечения основной причины муковисцидоза у людей с определенной мутацией.
Хотя лекарство нацелено на дефектный белок, фактические способы, которыми он усиливает функцию CFTR, в значительной степени неизвестны. Предыдущее исследование Хвана показало, как препарат влияет на ворота белка CFTR, и его последнее исследование основывается на этих знаниях, определяя точное местоположение ворот. Это позволяет Хвангу и его команде лучше понять не только принцип действия препарата, но также может пролить свет на то, где он действует, и, следовательно, потенциально улучшить его эффекты.
«Если у вас сломался водопроводный кран, вы можете вызвать сантехника, чтобы он его починил», — сказал Хван. «Но если сантехник не понимает, как работает кран, как он должен его исправить? Понимая физические и химические основы работы CFTR, мы, молекулярные сантехники, получаем инструменты, чтобы найти способы исправить нарушение функции белка и, следовательно, повышение эффективности лечения и, в конечном итоге, улучшение жизни пациентов с муковисцидозом ».
