Команды под руководством профессоров Тимоти Хьюза и Джека Гринблатта из Центра Доннелли Университета Торонто показали, что белки, называемые C2H2-цинковые пальцы (C2H2-ZF), могут контролировать активность генов новыми и удивительными способами. В декабрьском выпуске Genome Research исследователи также обнаружили сайты связывания ДНК для более чем сотни C2H2-ZF в рамках продолжающихся усилий по декодированию последовательностей генома, которые не кодируют гены.
Несмотря на то, что C2H2-ZF является самой большой группой белков человека — насчитывающей 700 членов, — плохо изучены отчасти из-за того, что их огромное количество и разнообразие затрудняют их изучение. Тем не менее, важно знать, как они работают, потому что они помогают управлять активностью генов. Из 20 000 генов человека только часть активна в клетке в любой момент времени.
Это подмножество определяет, будет ли клетка, скажем, накапливать кровь, мозг или сойти с ума, чтобы стать раком.Белки C2H2-ZF работают, напрямую связывая ДНК, чтобы контролировать ближайшие гены. Названные в честь своих пальцевидных структур, которые с помощью ионов цинка связывают ДНК, ранее считалось, что C2H2-ZF действуют, подавляя широкий спектр генов. В предыдущем исследовании, в котором участвовало около 40 C2H2-ZF, команда показала, что каждый белок распознает уникальный фрагмент ДНК в качестве места посадки в геноме, что повышает вероятность того, что остальная группа может быть столь же разнообразной.
Это действительно было подтверждено в настоящем исследовании, в котором команды картировали сайты связывания ДНК, большинство из которых были уникальными, на этот раз для 131 белка C2H2-ZF. Но они также открыли совершенно новый способ, которым белки C2H2-ZF могут регулироваться, чтобы значительно расширить их рабочий репертуар в клетке.
Оказалось, что помимо связывания ДНК каждый C2H2-ZF может сотрудничать с множеством других белков, которые потенциально могут изменять его способность включать и выключать гены уникальным образом. Это открытие перевернуло предыдущее мнение, согласно которому белки C2H2-ZF считались ограниченными в их способности связывать другие белки — считалось, что половина из них взаимодействует с одним белком, который помогает им задерживать гены-мишени, в то время как у остальных отсутствует обычная молекулярная структура. функции, которые помогают белкам контактировать друг с другом.«Наш главный вывод состоит в том, что существует почти такое же разнообразие во взаимодействиях белок-белок, как и в последовательностях связывания ДНК.
Это говорит нам о том, что способ работы белков C2H2-ZF почти наверняка сложнее, чем мы ожидали», — сказал он. сказал Хьюз, который также является профессором факультета молекулярной генетики Университета штата Калифорния и сотрудником Канадского института перспективных исследований (CIFAR).Виды белков, с которыми взаимодействуют C2H2-ZF, предполагают, что их роль выходит за рамки ограничения генов и даже может действовать, чтобы включить гены или помочь упаковать ДНК внутри клетки.Исследование также проливает свет на то, как C2H2-ZF превратился в самую большую и самую разнообразную группу белков, которая у нас есть. Последовательности ДНК, которые распознают белки C2H2-ZF, очень похожи на то, что они произошли от вирусов, некоторые из которых преследовали наших предков-млекопитающих еще 100 миллионов лет назад.
Этот вид вирусной ДНК получил название «эгоистичной ДНК», потому что она распространяется, случайным образом внедряясь в геном хозяина.Считается, что белки C2H2-ZF эволюционировали, чтобы отключить эту эгоистичную ДНК, и их легион расширяется, чтобы не отставать от новых злоумышленников. Как только вирусная ДНК была окончательно раздавлена, белки C2H2-ZF смогли взять на себя новую роль в выключении генов млекопитающих.
И теперь эти новые данные предполагают, что белки C2H2-ZF разветвляются даже больше, чем считалось ранее, чтобы приобретать совершенно неожиданные функции за счет связывания с другими белками.Знание того, как работают C2H2-ZF, поможет ученым лучше предсказать, какие гены они контролируют и как это может быть связано с заболеванием.
До сих пор исследования массового секвенирования генома не позволяли определить риск общих заболеваний, таких как рак или диабет, потому что мы все еще недостаточно знаем о значении индивидуальных различий между геномами.«Даже сегодня, спустя 15 лет после секвенирования генома человека, если вы дадите какой-либо фрагмент ДНК генетику и спросите его, что он делает, обычно они не смогут вам этого сказать.
Но чем больше мы узнаем о том, как человеческие белки распознают «ДНК и то, что они делают, тем лучше мы сможем интерпретировать последовательности генома и говорить о значении вариантов», — сказал Хьюз.
