В предыдущем исследовании 2009 года Стивен Ф. Хайнеманн, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка, обнаружил, что никотиновый рецептор под названием Alpha7 может вызвать болезнь Альцгеймера. «Предыдущие исследования выявили возможное взаимодействие между никотиновыми рецепторами альфа-7 (?7Rs) с бета-амилоидом, токсичным белком, обнаруженным в бляшках, являющихся отличительными признаками болезни, — говорит Густаво Дзевчапольски, штатный исследователь лаборатории Хайнеманна. «Мы впервые показали in vivo, что связывание этих двух белков, ?7R и бета-амилоид вызывают у мышей пагубные эффекты, аналогичные симптомам, наблюдаемым при болезни Альцгеймера ."
Их эксперименты, опубликованные в The Journal of Neuroscience с Дзевчапольским в качестве первого автора, состояли в тестировании мышей, вызванных болезнью Альцгеймера, с геном ?7Rs. Они обнаружили, что хотя у обоих типов мышей образовывались бляшки, только у мышей с ?7Rs показали нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера.
Но это все еще оставало ключевой вопрос: почему это соединение было вредным??
В недавней статье в Proceedings of the National Academy of Sciences, Heinemann и Dziewczapolski здесь, в Salk с Хуаном Пина-Креспо, Сарой Санц-Бласко, Стюартом А. Липтон из Медицинского исследовательского института Сэнфорд-Бернхэм и их сотрудники объявили, что нашли ответ в неожиданных взаимодействиях между нейронами и другими клетками мозга.
Нейроны общаются, посылая друг другу электрические и химические сигналы через промежутки, называемые синапсами.
Биохимическая смесь в синапсах напоминает крупный аэропорт в праздничные выходные — он переполнен, сложен и чрезвычайно чувствителен к увеличению и уменьшению трафика. Одним из таких сигнальных химических веществ является глутамат, возбуждающий нейромедиатор, который необходим для обучения и хранения воспоминаний.
При правильном балансе глутамат является частью нормального функционирования синапсов нейронов. Но нейроны — не единственные клетки мозга, способные выделять глутамат. Астроциты, которые когда-то считались просто клеточным клеем между нейронами, также выделяют этот нейромедиатор.
В этом новом понимании болезни Альцгеймера существует клеточный сигнальный каскад, в котором бета-амилоид стимулирует альфа-7-никотиновые рецепторы, которые заставляют астроциты выделять дополнительный глутамат в синапс, подавляя его возбуждающими сигналами («идти»).
Это высвобождение, в свою очередь, активирует другой набор рецепторов вне синапса, называемых внесинаптическими рецепторами N-метил-D-аспартата (eNMDAR), которые подавляют синаптическую активность.
К сожалению, eNMDAR, похоже, чрезмерно подавляют синаптическую функцию, что приводит к потере памяти и путанице, связанной с болезнью Альцгеймера.
Теперь, когда команда наконец определила этапы этого деструктивного пути, хорошей новостью является то, что препарат, разработанный лабораторией Липтона под названием NitroMemantine, модификация более раннего лекарства от болезни Альцгеймера, Мемантина, может блокировать попадание eNMDAR в каскад.
«Благодаря совместным усилиям наших коллег и сотрудников у нас, кажется, наконец-то появилась четкая механистическая связь между ключевой мишенью бета-амилоида в мозге, никотиновыми рецепторами Alpha7, вызывающими последующие вредные эффекты, связанные с возникновением и прогрессированием болезни Альцгеймера. болезнь ", — говорит Дзевчапольски. "Это наглядная демонстрация ценности фундаментальных биомедицинских исследований. Разработка лекарств не может продолжаться без знания деталей взаимодействий на молекулярном и клеточном уровне.
Наше исследование выявило две потенциальные цели, ?7R и eNMDAR для будущих терапевтических средств, модифицирующих болезнь, которые доктор. Мы с Хайнеманном надеемся, что сможем улучшить лечение пациентов с болезнью Альцгеймера."
Другими исследователями в исследовании были Мария Талантова, Сяофей Чжан, Пэн Ся, Мохд Васим Ахтар, Шу-ичи Окамото, Томохиро Накамура, Ганг Цао, Александр Э. Пратт, Ён-Джу Кан, Шичун Ту, Елена Молоканова, Гэри Тонг, Скотт Р. Маккерчер, Джеймс Паркер, Эмили А. Холланд, Трейси Фанг-Ньюмейер, Дунсянь Чжан, Нобуки Наканиси, Х.-S. Винсент Чен и Раджеш Амбасудхан из Медицинского исследовательского института Санфорд-Бернхэм; Сэмюэл Эндрю Хайрес из Медицинского научно-исследовательского института Говарда Хьюза; Герман Волоскер и Хагит Сэсон из Израильского технологического института Технион в Израиле; Юцян Ван из Цзинаньского университета в Китае и Исследовательского института панорамы в Калифорнии; Лорен Х. Парсонс, Дэвид Дж.
Стоуфер, Мэтью В. Бучински, Аманда Робертс, Джеймс П. Соломон, Эван Т. Пауэрс и Джеффри В. Келли из Исследовательского института Скриппса; Сара Майкл и Элиэзер Маслия из Медицинской школы UCSD.
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения, Министерством обороны, Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, Американской кардиологической ассоциацией и Министерством образования и науки Испании.
